クリオピリン関連周期熱症候群

クリオピリン関連周期熱症候群とは

クリオピリン関連周期熱症候群(Cryopyrin-associated Periodic Syndromes:CAPS)は、自然免疫の中心的なセンサーであるNLRP3(別名クリオピリン)をつくる遺伝子の機能獲得型変異によって起こる疾患です。この変異によりIL-1βが過剰に産生され、全身性の炎症が起こります。自己抗体や抗原特異的なT細胞が関与する「自己免疫疾患」とは異なり、CAPSは自然免疫の異常による「自己炎症性疾患」の代表です。そのため、自己抗体が血小板などを破壊する病気とは仕組みが異なり、膠原病でよく調べる自己抗体は通常陰性です。CAPSの本態は、好中球が主体の炎症とIL-1βの過剰です。

CAPSは重症度の異なる3つの病型からなる連続した疾患群と考えられています。最も軽い家族性寒冷自己炎症症候群(FCAS)は、寒冷にさらされた後に発熱、皮疹、関節痛などが数時間から1日程度続く発作型です。中間型のマックル・ウェルズ症候群(MWS)では、反復または持続する炎症に加えて、進行性の感音難聴やAAアミロイドーシスを伴うことがあります。最重症型の新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)は、慢性乳児神経皮膚関節症候群(CINCA症候群)とも呼ばれ、新生児期から持続する皮疹と発熱、慢性無菌性髄膜炎、膝などの骨端の過成長、特徴的な顔貌、発達の遅れを示します。これらは別々の疾患として報告されてきましたが、2000年代初頭に共通の原因遺伝子(CIAS1、現在のNLRP3)が同定され、一つの疾患スペクトラムとしてCAPSと総称されるようになりました。その後、IL-1阻害薬の劇的な効果が示されたことで、病態に基づく治療が確立した疾患でもあります。

クリオピリン関連周期熱症候群の疫学・患者数

非常にまれな疾患です。海外の報告では有病率は人口100万人あたり1〜数人程度と推定されていますが、軽症例や診断されていない例があるため、実際の数はこれより多い可能性があります。日本でも全国の患者数は数十人から百数十人規模と考えられており、指定難病(告示番号106)および小児慢性特定疾病の対象です。発症年齢は病型によって異なります。NOMID/CINCA症候群は新生児期から乳児期早期に、MWSやFCASは乳幼児期から小児期に発症することが多いとされます。一方で、成人になってから発症する例や、軽症のため成人期まで診断されない例も報告されています。性差ははっきりしていません。家族内で発症するのはFCASやMWSに多く、NOMIDは突然変異(de novo変異)による孤発例が中心です。

クリオピリン関連周期熱症候群の原因・病態生理

原因は、1番染色体長腕にあるNLRP3遺伝子のヘテロ接合性の機能獲得型変異で、常染色体顕性(優性)遺伝の形式をとります。変異の多くは、NLRP3蛋白質が自分同士で集まる(オリゴマー化)部分であるNACHTドメインのエクソン3に集中しています。変異の種類と病型の間にはある程度の関連がありますが、同じ変異をもっていても重症度に幅があることが知られています。NOMIDの一部には、通常の遺伝子検査(血液を用いたサンガー法)では変異が見つからない例があります。こうした例の一部は、体の一部の細胞にだけ変異が存在する体細胞モザイクによるものであることが示されており、日本の研究グループからも重要な報告があります。モザイクの例でも、変異をもつ細胞の割合が低いにもかかわらず臨床像ははっきり現れることがあり、成人期に発症する例でも体細胞モザイクが見つかることがあります。

NLRP3は、マクロファージや単球、好中球などの細胞内で、病原体由来の分子や細胞障害に伴う危険信号(ATPや結晶など)を感知するセンサー蛋白質です。活性化すると、アダプター蛋白質ASCとカスパーゼ1とともにNLRP3インフラマソームという複合体をつくります。カスパーゼ1は前駆体であるpro-IL-1βとpro-IL-18を切断して活性型にし、さらにガスダーミンDを切断して、細胞が炎症を伴って死ぬピロトーシスを引き起こします。CAPSの変異をもつNLRP3は活性化の閾値が低く、通常なら反応しない程度の刺激、たとえば軽い寒冷、ストレス、疲労、軽い感染症などでもインフラマソームが自然に組み上がり、IL-1βが過剰に放出されます。IL-1βは視床下部に働いて発熱を起こし、血管内皮を活性化し、好中球を炎症部位に集め、肝臓での急性期蛋白(CRP、血清アミロイドA:SAA)の産生を促します。これらが皮膚、関節、眼、髄膜、内耳、骨端軟骨などで炎症として現れます。高値のSAAが長く続くと、その分解産物が臓器に沈着してAAアミロイドーシスを起こします。IL-1阻害薬が著しく効くことは、この病態でIL-1βが中心的な役割を担っていることを裏づけています。

クリオピリン関連周期熱症候群の症状

• じんま疹様皮疹: 生後早期から現れることが多い、淡紅色で少し盛り上がった移動する皮疹です。通常のじんま疹と違ってかゆみは軽く、灼熱感を伴うことがあり、病理では真皮に好中球の浸潤がみられます。
• 発熱: 寒冷にさらされた後に起こる発作性の発熱から、ほぼ毎日続く微熱から高熱まで、病型によって現れ方はさまざまです。悪寒や全身倦怠感を伴います。
• 寒冷誘発性の発作: 特にFCASで目立ち、冷たい風やエアコン、気温の低下にさらされてから数時間後に皮疹、発熱、関節痛が出て、多くは24時間以内に治まります。寒冷じんま疹と違い、氷を当てる試験(アイスキューブテスト)は通常陰性です。
• 関節痛・筋肉痛・関節炎: 炎症が起きている時期の関節痛や筋肉痛は多くの病型にみられます。NOMIDでは膝などに慢性の関節腫脹や拘縮が起こることがあります。
• 結膜炎・眼症状: 充血を伴う非化膿性の結膜炎がよくみられます。重症型ではぶどう膜炎、うっ血乳頭、視神経萎縮が起こり、視力が低下するおそれがあります。
• 進行性感音難聴: MWSとNOMIDに多く、内耳の慢性炎症により、高い音から聞こえにくくなる難聴が小児期から成人期にかけて進みます。早期の治療で進行の抑制や一部の改善が期待されます。
• 頭痛・慢性無菌性髄膜炎: NOMIDの中核症状で、慢性的な頭痛、嘔吐、易刺激性などを示し、髄液では細胞数の増加や頭蓋内圧の上昇がみられます。軽い型でも炎症期に頭痛を伴うことがあります。
• 骨端の過成長・骨格異常: NOMIDでは膝蓋骨や大腿骨遠位の骨端軟骨が異常に大きくなり、関節の変形や脚長差の原因になります。前頭部の突出(前額突出)や鞍鼻など、特徴的な顔貌もみられます。
• 発達遅滞・認知機能障害: NOMIDでは慢性的な中枢神経の炎症や水頭症、脳萎縮により、精神運動発達の遅れや知的障害、けいれんがみられることがあります。
• 成長障害: 持続する全身炎症と栄養障害により、身長の伸びや体重の増加が悪くなります。炎症が抑えられると追いつき成長がみられることもあります。
• 肝脾腫・リンパ節腫脹: 重症型では、炎症に伴って肝臓や脾臓が大きくなったり、リンパ節が腫れたりすることがあります。
• 全身倦怠感・疲労: 炎症が続くことで強いだるさや集中力の低下が生じ、学業や仕事、日常生活の質を大きく下げる要因になります。

クリオピリン関連周期熱症候群の経過と合併症

CAPSの自然経過は病型によって大きく異なります。FCASでは寒冷に関連した短時間の発作を生涯にわたって繰り返しますが、重い臓器障害に至ることは比較的少ないとされます。ただし、AAアミロイドーシスの報告もあるため、油断はできません。MWSでは反復または持続する炎症が続き、思春期から成人期にかけて感音難聴が進みます。治療をしないと、長期的には一定の割合でAAアミロイドーシスによる腎障害を起こすことが知られています。NOMIDでは新生児期から全身の炎症が持続し、慢性髄膜炎による中枢神経障害、視力障害、難聴、骨関節の変形が進行します。IL-1阻害薬がなかった時代には、成人期に達する前に亡くなる例が少なくないとされていました。いったん完成した難聴、視神経萎縮、骨の変形、知的障害は治療しても元に戻りにくいため、臓器障害が完成する前に診断し、治療を始めることが自然歴を変える鍵になります。

主な合併症として、まずAAアミロイドーシスがあります。これはSAAが長期間高い状態が続くことで生じ、主に腎臓に沈着して蛋白尿、ネフローゼ症候群、腎不全を起こします。消化管、心臓、甲状腺などに沈着することもあります。ほかに、進行性の感音難聴、視神経萎縮やぶどう膜炎による視力障害、水頭症、脳萎縮、てんかん、膝関節の変形と拘縮、脚長差、低身長、骨粗鬆症などが問題になります。また、慢性炎症に伴う貧血、副腎皮質ステロイドを長く使ったことによる合併症、生物学的製剤の使用中の感染症にも注意が必要です。

クリオピリン関連周期熱症候群の診断・診断基準

診断の出発点は、幼少期から繰り返す、あるいは持続する発熱、じんま疹様皮疹、炎症反応の上昇という組み合わせに気づくことです。発熱のたびに感染症として扱われたり、慢性じんま疹や若年性特発性関節炎と考えられたりして、診断が遅れることが少なくありません。寒冷による誘発、家族歴、感音難聴、慢性頭痛、膝の骨端の腫大といった手がかりが重要です。臨床的には、炎症マーカー(CRPやSAA)の上昇に加えて、じんま疹様皮疹、寒冷やストレスによる発作の誘発、感音難聴、筋骨格系症状、慢性無菌性髄膜炎、骨格異常のうち複数があることでCAPSを疑う国際的な診断基準(2017年に提唱)が使われています。確定にはNLRP3遺伝子検査を行います。日本の指定難病の診断基準も、臨床症状と遺伝子検査の結果を組み合わせて判断する構成です。変異が見つからない場合でも、体細胞モザイクの可能性を考え、専門施設で精密な解析を検討します。あわせて、臓器障害の有無や程度を評価するために、聴力、眼、中枢神経、骨関節、腎臓の系統的な検査を行います。

• 血液検査(炎症マーカー): CRP、SAA、赤沈の上昇、好中球の増加、炎症に伴う貧血、血小板の増加がみられます。症状がない時期にもSAAが高いままであれば炎症がくすぶっていることを示し、アミロイドーシスのリスク評価や治療効果の判定にも使います。
• NLRP3遺伝子検査: 確定診断に最も重要な検査で、主にエクソン3を中心に変異を調べます。保険診療で行える場合がありますが、実施できる施設が限られるため、専門医を通じて依頼します。
• 体細胞モザイクの解析: 通常の検査で変異が見つからないものの臨床的にCAPSが強く疑われる場合に、次世代シーケンサーによる深い解析や細胞の種類ごとの解析を行い、低頻度の変異を検出します。
• 皮膚生検: 真皮の血管周囲や汗腺の周囲に好中球を中心とした浸潤がみられ、肥満細胞が主体となる通常のじんま疹との区別に役立ちます。
• 聴力検査: 純音聴力検査で高音域から始まる感音難聴の有無を確認します。乳幼児では聴性脳幹反応(ABR)などを用います。治療を始めた後も定期的に評価します。
• 髄液検査・頭部MRI: NOMIDでは髄液の細胞数増加、蛋白の上昇、頭蓋内圧の上昇がみられます。MRIでは軟膜や蝸牛の造影増強効果、脳室の拡大、脳萎縮などを評価します。
• 眼科検査: 結膜炎、ぶどう膜炎、うっ血乳頭、視神経萎縮の有無を眼底検査などで確認します。頭蓋内圧が上がっていないかを判断する上でも重要です。
• 骨関節の画像検査: 膝のX線やMRIで骨端の過成長や石灰化を伴う病変を評価し、成長に伴う変化を経時的に追います。
• 尿検査・腎機能検査: 蛋白尿や腎機能の低下がある場合はAAアミロイドーシスを疑い、必要に応じて腎生検や消化管生検でアミロイドの沈着を確認します。

クリオピリン関連周期熱症候群と鑑別すべき疾患

• 家族性地中海熱: 漿膜炎(腹膜炎や胸膜炎)を伴う半日から3日程度の発熱発作が特徴で、原因遺伝子はMEFVです。じんま疹様皮疹や寒冷による誘発は通常ありません。
• TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS): 1週間以上続く長い発熱発作と、移動する筋肉痛や紅斑、眼周囲の浮腫が特徴で、TNFRSF1A遺伝子の変異で区別します。
• 高IgD症候群(メバロン酸キナーゼ欠損症): 乳児期に発症し、予防接種などをきっかけに起こる3〜7日の発熱発作で、頸部リンパ節腫脹、腹痛、口内炎を伴います。発作時の尿中メバロン酸の上昇やMVK遺伝子の変異で区別します。
• 全身型若年性特発性関節炎・成人発症スチル病: 弛張熱、発熱時にサーモンピンク色の皮疹、関節炎、著しい高フェリチン血症を示しますが、生後早期からの発症、寒冷による誘発、感音難聴、骨端の過成長は通常みられません。
• 後天性寒冷じんま疹・慢性じんま疹: かゆみが強く、肥満細胞が主体の皮疹で、アイスキューブテストが陽性になることが多く、全身の炎症反応の上昇は通常ありません。
• シュニッツラー症候群など他の自己炎症性疾患: 成人発症の慢性じんま疹様皮疹にIgM型のM蛋白を伴う疾患や、NLRP12、PLCG2関連疾患なども臨床像が似ているため、検査や遺伝子解析で区別します。

クリオピリン関連周期熱症候群の治療

治療の目標は、IL-1βの働きを抑えて臨床症状と炎症マーカー(CRP、SAA)を正常化し、難聴、中枢神経障害、骨変形、アミロイドーシスといった不可逆的な臓器障害を予防することです。病態の中心がIL-1βであるため、抗IL-1療法が治療の柱になります。日本では抗IL-1β抗体のカナキヌマブがCAPSに対して承認されており、保険診療で使用できます。非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)や副腎皮質ステロイドは一時的に症状を和らげることはありますが、炎症を十分に抑えたり臓器障害を予防したりする効果は限られています。ステロイドを長く使うと副作用の問題も生じます。重症型であるほど、また乳幼児期であるほど早く治療を始める意義が大きいため、小児リウマチや自己炎症性疾患の専門医のもとで、病型、重症度、年齢、臓器障害の状況をふまえて治療方針を決めます。治療開始後は、症状、CRP、SAA、聴力、眼、成長などを定期的に評価し、用量や投与間隔を調整します。多くの場合、治療は長期間にわたって継続します。

• カナキヌマブ(抗IL-1βモノクローナル抗体): 日本でCAPSに承認されている標準的な治療薬で、体重に応じた用量を通常8週ごとに皮下注射します。効果が不十分な場合の増量や投与間隔の調整については添付文書で規定されており、多くの患者で皮疹、発熱、炎症反応が速やかに改善するとされます。
• その他のIL-1阻害薬: 海外ではIL-1受容体拮抗薬のアナキンラや、IL-1を捕捉する製剤のリロナセプトも使われています。ただし日本では承認状況が異なるため、使用の可否は専門医と相談します。
• NSAIDs・副腎皮質ステロイド: 発熱や関節痛を一時的に和らげる補助的な治療です。炎症を十分に抑える効果や臓器障害を防ぐ効果は乏しく、単独で長く使うことは推奨されません。
• 寒冷曝露の回避: FCASなど寒冷で発作が誘発される病型では、保温や急な温度変化を避けることで発作を減らせる場合があります。
• 聴覚管理(補聴器・人工内耳): 抗IL-1療法で難聴の進行を抑えつつ、すでに生じた難聴には補聴器を使います。高度の難聴には人工内耳を検討します。小児では言語発達や学習を支えるために早めの介入が重要です。
• 中枢神経・眼合併症への対応: NOMIDの頭蓋内圧上昇や水頭症に対しては、炎症のコントロールを優先しながら、必要に応じて脳神経外科と連携します。ぶどう膜炎には眼科的な治療を併用します。
• 整形外科的治療・リハビリテーション: 骨端の過成長による関節の変形、拘縮、脚長差に対して、装具、理学療法、場合によっては手術を検討し、運動機能を保つことを目指します。
• AAアミロイドーシスの管理: 根本的な対策はSAAを正常化させることで、腎障害がある場合は腎臓専門医と連携して蛋白尿や腎機能を管理します。末期腎不全では透析や腎移植も選択肢になります。
• 感染予防と予防接種の調整: 生物学的製剤を使用中は重い感染症に注意し、発熱した際の受診方針をあらかじめ決めておきます。予防接種、特に生ワクチンの時期は主治医と相談して調整します。

クリオピリン関連周期熱症候群の予後・長期フォロー

抗IL-1療法が登場したことで、CAPSの予後は大きく改善しました。FCASやMWSの多くでは、治療により発作や持続する炎症がほぼ抑えられ、通学、就労、運動を含めてほぼ普通の生活を送れることが期待されます。治療を早く始めた例では、難聴の進行が止まったり一部が改善したりしたという報告や、アミロイドーシスの発症や進行が抑えられたという報告があります。NOMIDでも、全身の炎症、髄膜炎、成長障害の改善が得られるようになり、生命予後は以前と比べて改善していると考えられています。一方で、治療を始める前にすでに完成していた知的障害、視神経萎縮、高度の難聴、骨の変形は回復しにくく、これらが長期的なQOLを左右します。

CAPSは生涯にわたる疾患であり、治療を中断すると多くの場合炎症が再燃します。そのため長期にわたる定期的なフォローアップが欠かせません。具体的には、症状日誌の確認、CRP、SAA、血算、腎機能、尿蛋白の定期的な測定、年1回程度を目安とした聴力検査や眼科検査を行います。小児では身長、体重、発達、学習状況の評価も必要です。NOMIDでは神経学的評価や頭部画像、膝の画像による経過観察を行います。生物学的製剤による感染症の兆候にも注意します。小児期から成人期への移行(トランジション)にあたっては、小児科から成人診療科(リウマチ膠原病内科など)へ情報を確実に引き継ぎ、本人が病気と治療を理解して自分で管理できるように、段階的に支援することが大切です。

クリオピリン関連周期熱症候群の日常生活の注意点と公的支援（医療費助成）

寒冷で発作が誘発される方は、重ね着、首元や手足の保温、冷房の風が直接当たらないようにする工夫、冬の屋外活動での防寒などを心がけましょう。疲労、睡眠不足、心身のストレス、感染症も悪化のきっかけになるため、規則正しい生活とこまめな手洗いを意識します。生物学的製剤を使用中の方は、発熱、咳、皮膚の赤みや腫れなど感染症が疑われる症状があれば早めに受診してください。歯科治療や手術の前には治療中であることを伝えましょう。学校や職場には、難聴がある場合の座席の配慮や補聴支援機器の利用、通院のための休みなどについて、必要な範囲で病状を共有しておくと安心です。CAPSは常染色体顕性遺伝のため、患者の子どもが変異を受け継ぐ確率は原則として2分の1です。ただし同じ変異でも重症度には幅があり、体細胞モザイクの場合は遺伝の仕方が異なることがあります。妊娠を考えるときの治療薬の扱いや、家族の検査を受けるかどうかについては、主治医や臨床遺伝専門医・認定遺伝カウンセラーによる遺伝カウンセリングを受けたうえで判断することをお勧めします。

利用できる制度・相談窓口

CAPSは指定難病(告示番号106)であり、診断基準と重症度基準を満たす場合、または高額な医療を継続する必要がある場合には、医療費助成を受けられます(都道府県・指定都市への申請が必要で、難病指定医による臨床調査個人票が必要です)。18歳未満(継続の場合は20歳未満)では小児慢性特定疾病の医療費助成の対象となり、成人期には指定難病の制度へ移行します。生物学的製剤は高額であるため、これらの制度に加えて、高額療養費制度や自治体の乳幼児・子ども医療費助成も確認しておきましょう。難聴、視覚障害、肢体不自由、知的障害、腎機能障害などがある場合は、程度に応じて身体障害者手帳や療育手帳の対象となり、補聴器などの補装具費の支給を受けられる場合があります。障害の状態によっては特別児童扶養手当、障害児福祉手当、成人では障害年金を受給できることもあります。また障害者総合支援法の対象疾病として、障害福祉サービスを利用できる場合があります。相談窓口としては、各都道府県の難病相談支援センター、保健所、医療機関の医療ソーシャルワーカー、小児慢性特定疾病の自立支援事業などがあり、自己炎症性疾患の専門医や研究班が発信する情報も参考になります。

クリオピリン関連周期熱症候群に伴う心のケア・心理社会的支援

生涯続く病気と付き合うこと、定期的な注射や通院、いつ症状が出るかわからない不安は、本人と家族に大きな心理的負担となり、抑うつ、不安障害、適応障害につながることがあります。CAPSに特有の課題としては、まず診断までに長い年月がかかり、「原因不明の熱」「じんま疹」として理解されないまま過ごした経験が、医療への不信感や孤立感を残している場合があります。また、難聴によるコミュニケーションの難しさから、学校や職場で孤立しやすいことも挙げられます。NOMIDでは発達や学習面での支援、家族の介護負担の問題があります。さらに、遺伝性疾患であることから、親が「自分のせいで」と罪悪感を抱いたり、結婚、妊娠、子どもへの遺伝を心配したりすることもあります。外見からはわかりにくい疲労感が周囲に理解されにくいことも、つらさの一因です。気分の落ち込み、眠れない状態、意欲の低下が続く場合は一人で抱え込まず、主治医、看護師、医療ソーシャルワーカー、臨床心理士、精神科・心療内科に相談してください。患者会や家族会など同じ病気をもつ人とのつながりも、大きな支えになります。

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クリオピリン関連周期熱症候群の受診の目安

• 幼少期から原因不明の発熱、じんま疹のような皮疹、関節痛を繰り返している場合や、寒さにさらされた後にこれらの症状が出る場合は、小児科やリウマチ・膠原病科など専門医の受診を検討してください。
• 聞こえにくさに気づいた場合や、子どもの言葉の遅れ、呼びかけへの反応の鈍さが気になる場合は、早めに主治医や耳鼻咽喉科に相談してください。
• 強い頭痛、繰り返す嘔吐、意識がもうろうとする、けいれん、急に視力が低下した場合は、頭蓋内圧の上昇などの可能性があるため救急受診してください。
• 生物学的製剤を使用中に高熱、呼吸の苦しさ、強いだるさ、皮膚の赤みや腫れ、痛みが出た場合は、重い感染症の可能性があるため速やかに受診してください。
• むくみ、尿の泡立ち、尿量の減少など腎障害を疑う症状が出た場合は、早めに主治医に相談してください。
• 治療中でも発熱や皮疹が再び頻繁に出るようになった場合は、自己判断で様子をみずに主治医に連絡し、治療の調整について相談してください。

クリオピリン関連周期熱症候群についてのよくある質問

Q. CAPSは治る病気ですか?

A. 現在のところ遺伝子の異常そのものを治す方法はありません。しかし、IL-1を抑える治療を続けることで、多くの方は症状と炎症をほぼ抑え、臓器障害の進行を防ぐことが期待できます。治療を中断すると再燃することが多いため、続け方は主治医と相談してください。

Q. 子どもに遺伝しますか?

A. 常染色体顕性遺伝のため、患者さんの子どもが変異を受け継ぐ確率は原則として2分の1です。ただし重症度には個人差があり、体細胞モザイクの場合は確率が異なることがあります。遺伝カウンセリングで詳しく相談できます。

Q. カナキヌマブはずっと使い続ける必要がありますか?

A. 多くの場合、長期にわたる継続が前提になります。用量や投与間隔は、症状と炎症マーカーをみながら主治医が調整するため、自己判断で中止や延期をしないようにしましょう。

Q. 予防接種は受けられますか?

A. 不活化ワクチンは原則として接種可能とされています。生ワクチンは生物学的製剤を使用している間は注意が必要です。接種の種類や時期は、治療開始前の計画も含めて主治医と相談してください。

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この記事について

最終更新: 2026-10-18。発行: 株式会社Medi Face。本ページは、MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター、各学会の診断基準・診療ガイドラインなどの公的・専門的情報を参照して作成した一般的な医学情報であり、診断・治療の代替ではありません。個別の診療は主治医・専門医にご相談ください。参考: MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター。記載内容に誤りや古い情報を見つけた場合はお問い合わせからお知らせください。