TNF受容体関連周期性症候群

TNF受容体関連周期性症候群とは

TRAPSは、腫瘍壊死因子(TNF)の受容体の一つであるTNF受容体1型(TNFR1、p55)をコードするTNFRSF1A遺伝子の変異で発症します。常染色体顕性(優性)遺伝形式をとる遺伝性周期熱症候群です。自己抗体や自己反応性リンパ球が主役となる「自己免疫疾患」とは異なります。TRAPSは、生まれつき備わった免疫(自然免疫)が過剰に活性化することで、明らかなきっかけなしに全身の炎症発作を繰り返す自己炎症性疾患に分類されます。血小板が自己抗体で壊される特発性血小板減少性紫斑病などとはまったく別の病気です。TRAPSでは血小板減少は特徴的ではなく、むしろ炎症に伴って血小板が増えることがあります。そのため、紫斑の評価、骨髄検査、脾臓摘出といった検査や治療は、TRAPSの診療では通常行われません。

歴史的には、1982年にアイルランド・スコットランド系の家系で報告された常染色体顕性遺伝の周期熱が始まりで、当初は「家族性アイルランド熱(familial Hibernian fever)」と呼ばれました。1999年に原因遺伝子としてTNFRSF1Aが同定され、民族を問わず発症することが分かったため、TRAPSという名称が提唱されました。その後、日本を含む世界各地で患者が報告されています。病型を厳密に分ける分類はありません。ただし、受容体の立体構造を保つシステイン残基を置き換える変異(システイン変異)などの構造的変異は、典型的で重い症状やアミロイドーシスのリスクと関連するとされます。一方、R92QやP46Lなどの低浸透率変異では、症状が軽く非典型的で、発症が遅く、自然に軽快することもあると報告されています。2019年には欧州を中心とした国際研究グループ(Eurofever/PRINTO)が遺伝性周期熱の分類基準を発表しており、日本では厚生労働省研究班による診断基準が指定難病の認定に用いられています。

TNF受容体関連周期性症候群の疫学・患者数

TRAPSは、自己炎症性疾患のなかでも家族性地中海熱(FMF)に次いで比較的よく知られた遺伝性周期熱です。ただし患者数は非常に少なく、日本での患者数は研究班の調査などから数十人規模と推定されています。軽症例や非典型例で診断がついていない患者も一定数いると考えられます。発症年齢の中央値は幼児期(数歳)とされ、多くは小児期に発症しますが、乳児期から成人期まで幅広く、30歳代以降に初めて症状が出る例もあります。低浸透率変異をもつ人は成人発症や軽症が多い傾向があります。常染色体の遺伝のため男女差はほとんどないとされます。家族内で症状の重さが大きく異なることも珍しくありません。また、同じ変異を持っていても発症しない人(不完全浸透)がいます。

TNF受容体関連周期性症候群の原因・病態生理

TNFRSF1A遺伝子は第12番染色体短腕(12p13)にあり、炎症性サイトカインTNF-αの主要な受容体であるTNFR1をつくる遺伝子です。患者では両親から受け継いだ2本の遺伝子のうち1本に変異があれば発症しうるため(常染色体顕性遺伝)、患者の子どもが変異を受け継ぐ確率は理論上50%です。ただし前述のとおり浸透率は変異によって異なり、変異を持っていても無症状のことがあります。家族歴がなく、新たに生じた変異(de novo変異)で発症する例も報告されています。病的変異の多くは、受容体の細胞外部分で立体構造を支える「システインに富む領域」に集中しています。システイン同士のジスルフィド結合を壊す変異は、受容体のたたみ込み(フォールディング)を大きく乱すため、重症化しやすいと考えられています。

発症のしくみとして当初は、炎症刺激を受けた細胞の表面から受容体が切り離される現象(シェディング)が障害され、TNFの作用が抑えられないという「シェディング障害仮説」が提唱されました。しかし、この現象はすべての変異で見られるわけではありません。現在は、正しく折りたたまれなかった変異TNFR1が小胞体(ER)に滞留し、TNFが結合しなくても細胞内のシグナルを起こすという考え方が中心です。この異常によって、MAPキナーゼ経路やNF-κBが活性化されるほか、ミトコンドリア由来の活性酸素種(ROS)が増え、小胞体ストレス応答(UPR)が起こります。その結果、単球・マクロファージなどからIL-1β、IL-6、TNF-αといった炎症性サイトカインが過剰に産生されると考えられています。また、異常タンパク質を分解するオートファジーの障害や、NLRP3インフラマソームを介したIL-1β産生の亢進も関与するとされます。こうした機序は、TNFを直接抑える治療よりIL-1を抑える治療が有効な例が多いという臨床上の観察と合っています。発作の誘因としては、感染、身体的・精神的ストレス、疲労、外傷、月経などが挙げられます。ただし、明らかな誘因なく起こることも多くあります。

TNF受容体関連周期性症候群の症状

• 長く続く発熱発作: 38℃以上の発熱が1週間以上(しばしば1〜3週間)続くことが多く、数日で治まる家族性地中海熱より発作が長いのが特徴です。発作の間隔は数週間から数か月と不規則で、発作の合間にも微熱やだるさが残ることがあります。
• 移動性の筋肉痛: 四肢や体幹の筋肉に強い痛みが起こり、日を追って体の中心から末端へ移動していくことがあります。画像検査では筋膜を中心とした炎症(筋膜炎)が見られることがあり、TRAPSに特徴的な症状です。
• 移動性紅斑(皮疹): 痛む筋肉の上の皮膚に、圧痛を伴う赤い斑(紅斑)が現れ、筋肉痛と同じように移動することがあります。蕁麻疹様や網目状の皮疹などが出ることもあります。
• 眼窩周囲浮腫・結膜炎: まぶたや目の周りが腫れる眼窩周囲浮腫や、結膜の充血・痛みが起こります。周期熱症候群のなかではTRAPSを疑う手がかりになる所見です。
• 腹痛: 漿膜(腹膜)の無菌性炎症によって強い腹痛が起こり、嘔吐、下痢、便秘を伴うことがあります。急性虫垂炎などと間違われて開腹手術を受けた例も報告されています。
• 胸痛: 胸膜炎や心膜炎による胸の痛みが起こることがあり、深呼吸や体位で悪化するのが典型的です。
• 関節痛・関節炎: 膝、股関節、足首などの大きな関節の痛みが多く、ときに腫れを伴います。関節破壊が残ることはまれとされます。
• リンパ節腫脹: 頸部などのリンパ節が腫れて痛むことがあり、悪性リンパ腫や感染症との区別が必要になることがあります。
• 陰嚢痛: 男性では精巣・陰嚢の痛みや腫れが起こることがあります。精巣捻転などの緊急疾患との区別が重要です。
• 頭痛: 発作中に頭痛を訴える人が少なくありません。まれに無菌性髄膜炎様の症状を伴うこともあります。
• 全身倦怠感: 発作中は強いだるさで登校や就労が難しくなり、発作の合間にも疲れやすさが続く人がいます。

TNF受容体関連周期性症候群の経過と合併症

TRAPSは、発作期と寛解期(症状のない時期)を不規則に繰り返す慢性疾患です。一部の患者、とくに成人では、炎症がはっきりした発作の形をとらず、くすぶるように続くこともあります。症状の重さは変異の種類と個人によって大きく異なります。システイン変異などの構造的変異では、生涯を通じて頻繁で重い発作が続く傾向があります。一方、低浸透率変異では発作が軽く、年齢とともに頻度が減ったり、自然に軽快したりすることがあると報告されています。発作がない時期でもCRPや血清アミロイドA(SAA)が高いままのことがあり、自覚症状だけでは病気の勢い(疾患活動性)を正確に判断できない点に注意が必要です。

最も重要な合併症は、炎症が長く続くことで肝臓から産生されるSAAが変化し、臓器に沈着するAAアミロイドーシスです。海外の報告では未治療のTRAPS患者の10〜25%程度に起こるとされ、とくに家族内にアミロイドーシスの患者がいる場合や、システイン変異の場合にリスクが高いとされます。主に腎臓に沈着し、たんぱく尿、ネフローゼ症候群を経て腎不全へ進むことがあります。消化管、肝臓、甲状腺、心臓などに沈着することもあります。このほか、長期のステロイド使用による骨粗鬆症、成長障害、糖尿病、白内障、感染症、さらに慢性炎症による貧血、成長や思春期の遅れ、学業・就労への影響も、臨床上重要な問題です。

TNF受容体関連周期性症候群の診断・診断基準

診断はまず、発熱を繰り返す原因として感染症、悪性腫瘍(とくにリンパ腫)、自己免疫疾患を除外することから始めます。そのうえで、発作の持続期間、筋肉痛・皮疹・眼窩周囲浮腫といった特徴的な症状、家族歴、発作時の炎症反応の上昇などからTRAPSを疑います。症状日誌をつけ、発作時と非発作時の両方で血液検査を行うと、周期熱症候群どうしを区別するのに役立ちます。最終的にはTNFRSF1A遺伝子検査で病的変異を確認しますが、低浸透率変異や意義が不明な変異(VUS)の解釈は難しいことがあります。日本の指定難病の認定では、厚生労働省研究班の診断基準に基づき、反復する炎症症状(必須条件)、補助項目(家族歴、若年発症、症状の持続期間など)、遺伝子検査の結果を組み合わせて判定します。迷う例では、自己炎症性疾患の専門医(小児科・リウマチ膠原病内科)に相談することが勧められます。

• 炎症反応(CRP・赤沈・SAA): 発作時にはCRP、赤沈、SAAが大きく上昇し、白血球増加、血小板増加、炎症による貧血を伴うことがあります。発作の合間も高値が続く場合は、炎症のコントロールが不十分でアミロイドーシスのリスクがあると判断する目安になります。
• TNFRSF1A遺伝子検査: 確定診断の中心となる検査で、日本では保険診療で実施できる体制が整いつつあります。システイン変異などの構造的変異は診断的意義が高い一方、R92Qなどの低浸透率変異は健常者にも見られるため、症状と合わせて慎重に解釈します。
• 指定難病の診断基準(厚生労働省研究班): 6か月以上にわたり反復する発熱・筋痛・皮疹・眼症状・腹痛・胸痛・関節症状などを必須条件とし、補助項目と遺伝子検査の結果を組み合わせて診断します。医療費助成を申請する際の根拠になります。
• Eurofever/PRINTO分類基準: 遺伝子変異の情報と、症状の持続期間・移動性の筋痛と皮疹・眼窩周囲浮腫・家族歴などの臨床項目を組み合わせた国際的な分類基準です。主に研究や国際比較で用いられます。
• 症状日誌・発作時の診察: 発作の開始日と終了日、症状の種類、誘因、薬の効果を記録すると、FMFやPFAPAとの区別や治療効果の判定に非常に役立ちます。皮疹は消えやすいため、スマートフォンでの写真記録が有用です。
• 尿検査・腎機能検査: たんぱく尿や血清クレアチニンの上昇は、AAアミロイドーシスの早期発見の手がかりになるため、定期的に確認します。持続するたんぱく尿があれば腎臓専門医と連携します。
• 組織生検(アミロイド評価): アミロイドーシスが疑われる場合は、腎臓、消化管、腹壁脂肪などの生検を行い、コンゴーレッド染色と抗AA抗体による免疫染色でAA型を確認します。
• 画像検査(MRI・超音波・CT): 筋肉痛のある部位のMRIで筋膜を中心とした浮腫性変化が見られることがあり、診断の補助になります。腹痛や胸痛の際には、漿膜炎の評価と外科的疾患の除外に用いられます。
• 除外のための検査: 血液培養、各種ウイルス検査、自己抗体、フェリチン、画像検査、必要に応じてリンパ節生検などを行い、感染症、悪性腫瘍、膠原病を除外します。

TNF受容体関連周期性症候群と鑑別すべき疾患

• 家族性地中海熱(FMF): 発作が1〜3日と短く、コルヒチンがよく効き、MEFV遺伝子変異を伴う点がTRAPS(長い発作でコルヒチンが効きにくい)との主な違いです。
• 高IgD症候群(メバロン酸キナーゼ欠損症): 乳児期に発症し、予防接種が誘因になる、頸部リンパ節腫脹・口内炎・下痢を伴う、発作時に尿中メバロン酸が増加する、MVK遺伝子変異がある、といった点で区別します。
• クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS): 寒冷で誘発される蕁麻疹様の皮疹、感音難聴、慢性髄膜炎などを特徴とし、NLRP3遺伝子変異によって起こる点で区別します。
• PFAPA症候群: 3〜6日の発熱が時計のように規則正しく繰り返し、アフタ性口内炎、咽頭炎、頸部リンパ節炎を伴い、家族歴や筋痛がない点で区別します。
• 全身型若年性特発性関節炎・成人発症スチル病: 1日1〜2回の弛張熱、発熱時に出るサーモンピンク色の皮疹、高度の高フェリチン血症、慢性関節炎が特徴で、遺伝子変異を伴わない点で区別します。
• 感染症・悪性リンパ腫・膠原病: 不明熱の原因として必ず除外すべき疾患で、培養検査、画像検査、自己抗体、生検などで評価します。

TNF受容体関連周期性症候群の治療

TRAPSの治療目標は、(1)発作の症状を抑えてQOLを保つこと、(2)発作の合間も含めて炎症マーカー(CRP・SAA)を正常化し、AAアミロイドーシスを防ぐこと、の2つです。治療法は、発作の頻度と重さ、発作間欠期の炎症の残り具合、ステロイドの必要量、アミロイドーシスの有無やリスクに応じて段階的に選ばれます。発作がまれで軽い場合は、発作時だけの対症療法(NSAIDsや短期間のステロイド)で様子を見ることもあります。一方、発作が頻繁な場合、ステロイドの量が増えていく場合、炎症が持続する場合、アミロイドーシスがある場合には、生物学的製剤による長期的な発作予防が検討されます。FMFと違ってコルヒチンは一般に効果が乏しいとされます。治療の選択には専門的な判断が必要なため、具体的な方針は主治医・専門医と十分に相談してください。

• 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs): 軽い発作での発熱や疼痛を和らげる対症療法です。炎症そのものを十分に抑える力は弱く、単独で発作を予防する効果は限られます。
• 副腎皮質ステロイド(発作時の短期投与): 発作の初期にプレドニゾロンなどを短期間使うと、多くの例で症状が速やかに軽くなります。ただし、続けるうちに必要な量が増えたり、発作の間隔が短くなったりすることがあります。長期連用による副作用(成長障害・骨粗鬆症・糖尿病など)にも注意が必要です。
• カナキヌマブ(抗IL-1β抗体): 日本ではTRAPSに対して保険適用が認められている生物学的製剤で、皮下注射により発作予防と炎症の正常化を目指します。国際的な臨床試験で発作抑制効果が示されており、頻繁な発作、持続的な炎症、アミロイドーシスのリスクがある例で中心的な選択肢とされます。
• その他のIL-1阻害薬: 海外ではアナキンラ(IL-1受容体拮抗薬)も有効と報告され、ガイドラインで推奨されています。ただし日本ではTRAPSへの承認はなく、使える状況は限られます。
• エタネルセプト(TNF阻害薬): 可溶性TNF受容体製剤で、一部の患者に部分的な効果があるとされます。しかし時間がたつと効果が弱まりやすく、日本ではTRAPSへの保険適用はありません。抗TNFモノクローナル抗体(インフリキシマブ・アダリムマブ)では、逆に症状が悪化したという報告があり注意が必要です。
• IL-6阻害薬など: トシリズマブがIL-1阻害薬で効果が不十分な例に有効だったという症例報告があります。ただしTRAPSへの適用外使用となり、専門施設での慎重な判断が必要です。
• AAアミロイドーシスへの対応: 原病の炎症を厳格にコントロールしてSAAを正常化することが、アミロイドーシスの進行を抑える基本です。腎障害には腎臓専門医と連携して、たんぱく尿の管理、血圧管理を行い、必要に応じて透析や腎移植を検討します。
• ステロイド副作用・生物学的製剤使用時の管理: 骨粗鬆症の予防、成長の評価、感染症の予防を行います。生物学的製剤を始める前には結核やB型肝炎のスクリーニングを行い、予防接種(とくに生ワクチンの時期)について主治医と相談します。
• 生活指導・心理社会的支援: 誘因(疲労・ストレス・感染)をできるだけ避け、症状日誌をつけるよう指導します。あわせて学校・職場との調整や心理的支援を行い、治療を継続しやすい環境を整えます。

TNF受容体関連周期性症候群の予後・長期フォロー

TRAPSの生命予後は、AAアミロイドーシスを起こすかどうかで大きく左右されます。かつてはアミロイドーシスによる腎不全が主な死因でしたが、IL-1阻害薬などで炎症を長期にわたり抑えられるようになり、アミロイドーシスの予防や進行抑制が期待できる時代になっています。適切に治療されて炎症が正常化している患者では、多くの場合、通常に近い学校生活や社会生活を送ることができます。一方、発作の頻度が高い人や診断が遅れた人では、繰り返す痛みと発熱による長期欠席・欠勤、ステロイドの副作用、不確実さに伴う心理的負担がQOLを下げる要因になります。低浸透率変異をもつ軽症例では、年齢とともに症状が軽くなることも報告されています。

長期フォローアップでは、症状の評価に加え、発作の合間を含めたCRP・SAAの定期測定、尿たんぱく・腎機能の確認を継続することが重要です。小児では身長・体重・思春期の発達を評価し、成人ではステロイドの累積量による合併症(骨密度、血糖、眼科的評価)を確認します。生物学的製剤を使っている場合は、感染症の徴候に注意し、効果判定と投与間隔の調整を行います。小児期に発症した患者では、成人診療科への移行(トランジション)を計画的に進め、自分の病気と治療を本人が理解して管理できるよう支援することが大切です。

TNF受容体関連周期性症候群の日常生活の注意点と公的支援（医療費助成）

日常生活では、十分な睡眠、過労を避けること、感染予防(手洗い、適切な予防接種)など、発作の誘因になりやすい要素を減らす工夫が役立ちます。発作の始まりに気づいたら、主治医と事前に決めておいた対処(頓用薬、受診の目安)に沿って早めに対応しましょう。症状日誌やスマートフォンでの記録(体温、症状、皮疹の写真、月経との関係)は、診療の質を高めるうえで非常に有用です。学校や職場には病気の性質(感染症ではなく、ほかの人にうつらないこと、急に発作が起こること)を伝え、欠席時の学習支援や柔軟な勤務の配慮を相談するとよいでしょう。生物学的製剤を使っている人は、生ワクチンの接種、発熱時の対応、手術や歯科治療の前の連絡について主治医の指示に従ってください。妊娠を希望する場合は、薬の継続や中止について妊娠前から相談することが重要です。常染色体顕性遺伝であるため、子どもへの遺伝や血縁者の検査を考える際には、遺伝専門医・認定遺伝カウンセラーによる遺伝カウンセリングを受けることが勧められます。浸透率や重症度には個人差が大きく、遺伝子変異があっても発症しない場合もあることを理解したうえで、検査を受けるかどうかを決めることが大切です。

利用できる制度・相談窓口

TRAPSは指定難病(告示番号108)であり、診断基準と重症度基準を満たす場合は、難病医療費助成制度により、医療費の自己負担割合の軽減と所得に応じた月額上限額が適用されます。軽症でも高額な医療が続く場合(高額かつ長期)には対象となることがあります。カナキヌマブなどの高額な生物学的製剤を使う患者にとっては特に重要な制度です。申請には難病指定医が作成した臨床調査個人票が必要で、窓口はお住まいの都道府県・指定都市の保健所などです。18歳未満(継続の場合は20歳未満)では小児慢性特定疾病医療費助成制度の対象にもなっており、自立支援事業も利用できます。このほか、医療保険の高額療養費制度、各自治体の子ども医療費助成、障害者総合支援法に基づく障害福祉サービス(指定難病は対象疾病に含まれます)が利用できる場合があります。アミロイドーシスによる腎不全などで日常生活や就労に大きな支障がある場合は、障害年金や身体障害者手帳(腎機能障害など)の対象となることがあります。相談窓口としては、各都道府県の難病相談支援センター、医療機関の医療ソーシャルワーカー、難病情報センターのウェブサイト、厚生労働省研究班による自己炎症性疾患の情報提供サイト、ハローワークの難病患者就職サポーターなどがあります。

TNF受容体関連周期性症候群に伴う心のケア・心理社会的支援

TRAPSでは、いつ起こるか分からない発作、長く続く強い痛み、診断がつくまでに長い時間がかかること(「原因不明の熱」として多くの医療機関を回った経験)などが重なり、不安、抑うつ、適応障害が生じることがあります。周囲から見えにくい痛みや倦怠感は「怠けている」と誤解されやすく、子どもでは長期欠席による学習の遅れ、友人関係の悩み、不登校につながることもあります。思春期・若年成人では、進学、就職、恋愛、結婚、遺伝に関する悩みが加わります。親は、子どもに遺伝させてしまったという罪悪感や、きょうだいへの影響に悩むことがあります。また、生涯にわたる注射治療や医療費、アミロイドーシスへの不安も心理的負担になります。つらさを一人で抱え込まず、主治医や看護師、医療ソーシャルワーカー、臨床心理士、スクールカウンセラーに早めに相談することが大切です。気分の落ち込みや眠れない状態が2週間以上続くときは、心療内科・精神科の受診も検討してください。同じ病気をもつ患者や家族との交流が支えになることもあります。

Medi Faceでは、慢性疾患に伴うこころの不調についてのオンライン相談も行っています。お問い合わせはこちら。

TNF受容体関連周期性症候群の受診の目安

• いつもの発作と比べて明らかに強い腹痛・胸痛があるとき、または意識がぼんやりする・ぐったりするときは、早めに医療機関を受診してください(夜間・休日でも救急受診を検討)。
• 生物学的製剤やステロイドの使用中に、高熱、悪寒、咳、息苦しさなど感染症を疑う症状が出たときは、速やかに主治医に連絡してください。
• むくみ、尿の泡立ち、尿量の減少など、腎障害(アミロイドーシス)を疑う症状に気づいたときは受診してください。
• 男性で急に強い陰嚢の痛みが出たときは、精巣捻転などの緊急疾患を除外するため、すぐに受診してください。
• 発作の頻度が増えた、ステロイドの量が増えている、発作の合間も体調がすぐれないときは、治療を見直すために予約を早めて相談してください。
• 1週間以上続く発熱を何度も繰り返し、筋肉痛、皮疹、目の周りの腫れ、家族内の類似症状がある場合は、自己炎症性疾患に詳しい小児科・リウマチ膠原病内科への受診を検討してください。

TNF受容体関連周期性症候群についてのよくある質問

Q. TRAPSは人にうつりますか?

A. うつりません。TRAPSは遺伝子の変化によって体の中で炎症が起こりやすくなる病気で、細菌やウイルスによる感染症ではありません。学校や職場でほかの人に感染する心配はありません。

Q. 子どもに遺伝しますか?

A. 常染色体顕性遺伝のため、患者の子どもが変異を受け継ぐ確率は理論上50%です。ただし、変異を受け継いでも発症しない人や軽症の人もいて、重症度は家族内でも異なります。具体的なことは遺伝カウンセリングで相談するとよいでしょう。

Q. 家族性地中海熱と同じようにコルヒチンは効きますか?

A. TRAPSでは、コルヒチンの効果は一般に乏しいとされています。発作時のステロイドや、日本で承認されているIL-1阻害薬(カナキヌマブ)などが治療の中心です。どの薬が適しているかは、主治医とよく相談してください。

Q. 発作がないときは治療をしなくても大丈夫ですか?

A. 症状がなくても、血液中の炎症(CRPやSAA)が続いていることがあり、その場合は長い期間のうちにアミロイドーシスのリスクになります。自己判断で通院や治療をやめず、発作の合間の血液検査・尿検査も含めて定期的に受診することが大切です。

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この記事について

最終更新: 2026-10-18。発行: 株式会社Medi Face。本ページは、MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター、各学会の診断基準・診療ガイドラインなどの公的・専門的情報を参照して作成した一般的な医学情報であり、診断・治療の代替ではありません。個別の診療は主治医・専門医にご相談ください。参考: MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター。記載内容に誤りや古い情報を見つけた場合はお問い合わせからお知らせください。