ＨＴＲＡ１関連脳小血管病

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病とは

HTRA1関連脳小血管病は、セリンプロテアーゼであるHTRA1(high-temperature requirement A serine peptidase 1)をコードする遺伝子の病的バリアントを原因とする単一遺伝子性の脳小血管病です。脳の深部を灌流する穿通枝や白質の細動脈で、血管壁の平滑筋細胞が失われ、内膜が厚くなり、内弾性板が断裂・重層化します。その結果、血管の内腔が狭くなって血流調節が損なわれ、大脳白質の広い範囲の虚血性変化(白質病変)や多発性ラクナ梗塞、微小出血が生じます。高血圧などの動脈硬化の危険因子がなくても若年で脳小血管病が進むことが、一般的な脳卒中との大きな違いです。症状の中心は、繰り返す脳梗塞による運動麻痺・構音障害、皮質下性の認知機能低下、偽性球麻痺、歩行障害です。劣性型では、これに禿頭と変形性脊椎症・椎間板ヘルニアなどの脳以外の症状が加わります。

本疾患は歴史的に日本から報告されてきました。1970年代に日本の研究者が、若年発症の白質脳症に禿頭と腰痛(変形性脊椎症)を伴う常染色体劣性遺伝の家系を報告しました。その後、CARASIL(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy:禿頭と変形性脊椎症を伴う常染色体劣性白質脳症)として疾患概念が確立しました。2009年には日本の研究グループがHTRA1遺伝子の両アレル性変異を原因として同定しています。その後、片方のアレルのみにHTRA1変異をもつ人でも、劣性型より遅い中年期以降に脳小血管病を発症する例が多数報告されました。現在は、劣性型(CARASIL、両アレル性)と優性型(ヘテロ接合性、CARASILに対し「優性型HTRA1関連脳小血管病」などと呼ばれる)の両者を含む連続したスペクトラムとして捉えられています。日本の指定難病でも「HTRA1関連脳小血管病」として、両病型を対象とした診断基準が定められています。

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病の疫学・患者数

劣性型(CARASIL)はきわめてまれで、世界でも報告例は数十例程度にとどまるとされます。その多くは日本と中国からの報告で、両親が血縁関係にある家系が目立ちます。発症年齢は、脱毛が10歳代、腰痛・変形性脊椎症が20〜30歳代、脳卒中や歩行障害・認知機能低下が20〜40歳代に出ることが多いとされます。初期の報告では男性に多い傾向が指摘されていましたが、症例数が少なく、性差は確定していません。一方、ヘテロ接合性の優性型は劣性型よりも頻度が高いと考えられています。日本や欧州の遺伝性脳小血管病の解析では、NOTCH3遺伝子(CADASIL)に次いで多い原因の一つとして報告されています。優性型の発症はおおむね40〜60歳代以降と劣性型より遅く、症状も軽めで浸透率も不完全です。このため、高血圧性の脳小血管病や孤発性のラクナ梗塞と区別されないまま見過ごされている例も少なくないと推測されています。指定難病としての医療受給者数は少数で、正確な国内患者数は明らかではありません。

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病の原因・病態生理

HTRA1遺伝子は第10番染色体長腕(10q26)にあり、細胞外で働くセリンプロテアーゼHTRA1をコードしています。HTRA1は3つの分子が集まった三量体として活性を発揮します。細胞外基質タンパク質の分解や、TGF-β(トランスフォーミング増殖因子β)ファミリーのシグナル調節にかかわると考えられています。劣性型(CARASIL)では、両方のアレルに機能喪失型の変異(ナンセンス変異、フレームシフト、プロテアーゼ活性を失わせるミスセンス変異など)があり、HTRA1の働きがほぼ失われます。優性型では片方のアレルのみに変異があります。特に三量体の形成やプロテアーゼの活性化に重要な部位のミスセンス変異では、変異タンパク質が正常なタンパク質の働きまで妨げるドミナントネガティブ効果が想定されています。一方、片方のアレルが働かなくなるタイプの変異(ハプロ不全)の病原性には議論があります。どのバリアントが病的かの判定には、機能解析を含めた専門的な評価が必要です。

HTRA1の働きが落ちると、血管壁で細胞外基質タンパク質の分解・代謝が滞ると考えられています。さらにTGF-βシグナルの調節異常が起こり、平滑筋細胞の変性・脱落と細胞外基質の異常な蓄積が生じるという仮説が提唱されています。初期の研究ではTGF-βシグナルの亢進が示されました。その後の研究では、病期や組織によってより複雑な変化が起こる可能性も指摘されており、詳しい機序はまだ解明されていません。病理学的には、脳の小動脈の中膜平滑筋の高度な減少、内膜の線維性肥厚、内弾性板の断裂・重層化、内腔の狭小化が特徴です。CADASILでみられる顆粒状オスミウム好性物質(GOM)の沈着はみられません。こうした血管障害によって脳血流の自動調節能が損なわれ、深部白質に慢性の低灌流が生じます。その結果、びまん性の脱髄・軸索障害、ラクナ梗塞、微小出血が蓄積し、前頭葉と皮質下を結ぶ神経回路が断たれて、認知機能や歩行の障害が進みます。禿頭や変形性脊椎症・椎間板変性も、毛包や椎間板など脳以外の組織での細胞外基質やTGF-βシグナルの調節異常が関与すると推定されています。

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病の症状

• 禿頭(若年性脱毛): 劣性型で10歳代から頭頂部を中心にびまん性の脱毛がみられ、神経症状に先行することが多い重要な手がかりです。優性型ではみられないか軽度のことが多いとされます。
• 腰痛・変形性脊椎症: 劣性型で20〜30歳代から、高度の変形性脊椎症、腰椎・頸椎の椎間板ヘルニア、後縦靱帯骨化などによる腰痛・頸部痛がみられます。
• 脳梗塞(ラクナ梗塞)の反復: 穿通枝領域の小さな梗塞を繰り返し、片麻痺・感覚障害・構音障害などが急に出ることがあります。発作を自覚しないまま画像上の病変が増えることもあります。
• 認知機能低下: 処理速度・注意・遂行機能の低下が目立つ皮質下性の認知障害で、進行すると血管性認知症の状態になります。劣性型では30〜40歳代で顕在化することがあります。
• 歩行障害: 小刻み歩行、すり足、すくみ、ふらつきなどがみられ、パーキンソン症候群に似た歩き方になることもあります。転倒の原因になります。
• 錐体路徴候・痙性: 両下肢の突っ張り(痙性)や腱反射の亢進、病的反射がみられ、歩行障害を悪化させます。
• 偽性球麻痺: 両側の皮質延髄路の障害により、構音障害、嚥下障害、強制泣き・強制笑いなどが出ます。
• 感情・人格の変化: 意欲低下(アパシー)、抑うつ、易怒性、感情失禁などがみられることがあります。
• 排尿障害: 前頭葉―皮質下回路の障害により、頻尿・尿意切迫・尿失禁がみられることがあります。
• てんかん発作: 頻度は高くないものの、白質病変や梗塞に伴ってけいれん発作が生じた例が報告されています。

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病の経過と合併症

劣性型(CARASIL)では、典型的には10歳代に脱毛が始まります。続いて20〜30歳代に腰痛・変形性脊椎症、20〜40歳代に脳梗塞・歩行障害・認知機能低下がみられ、階段状またはゆるやかに進行します。発症後は数年から十数年の経過で歩行困難や高度の認知症に至り、介護が必要になる例が多いとされますが、進行速度には個人差があります。MRIの白質病変は、症状が出る前から既に広範囲に及んでいることが少なくありません。優性型では、40〜60歳代以降にラクナ梗塞や軽度の認知機能低下・歩行障害で発症することが多いとされます。劣性型に比べて進行はゆるやかですが、同じ家系内でも重症度にばらつきがあり、生涯症状が出ない保因者もいます。

主な合併症として、まず反復する脳梗塞による麻痺の蓄積があります。そのほか、微小出血を背景とした脳出血、嚥下障害による誤嚥性肺炎・低栄養、歩行障害による転倒・骨折、長期臥床に伴う褥瘡・深部静脈血栓症・尿路感染症、抑うつなどの精神症状が問題になります。劣性型では、椎間板ヘルニアや脊柱管狭窄による神経根症・脊髄症が神経症状に重なることがあります。脳由来の症状との区別や、手術適応の判断が難しい場合もあります。高血圧・脂質異常症・糖尿病・喫煙などの一般的な血管危険因子が加わると、小血管障害を悪化させる可能性があります。

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病の診断・診断基準

診断は、①若年〜中年での脳小血管病を示す臨床症状、②頭部MRIでの広範な白質病変・ラクナ梗塞、③高血圧など他の原因で説明できないこと、④家族歴(劣性型では両親の血族婚やきょうだいの発症、優性型では親子にわたる発症)、⑤劣性型では禿頭・変形性脊椎症の有無、を総合して疑います。最終的にはHTRA1遺伝子検査で病的バリアントを確認して確定します。日本の指定難病の診断基準も、臨床・画像所見に加え、遺伝子検査での病的バリアントの同定を重視する構成になっています。鑑別では、CADASILなど他の遺伝性脳小血管病、多発性硬化症などの脱髄疾患、代謝性白質脳症、血管炎などを除外することが重要です。遺伝子検査は実施できる施設が限られます。結果の解釈やご家族への影響もかかわるため、脳神経内科の専門医と遺伝カウンセリング体制のある施設で、説明と同意のもとに行われるのが一般的です。

• 頭部MRI(FLAIR/T2強調画像): 大脳深部・脳室周囲白質に左右対称性で融合傾向のある高信号域がみられ、基底核・視床・脳幹のラクナ梗塞を伴います。外包や側頭極の病変を伴うこともありますが、側頭極病変はCADASILほど高頻度ではないとされます。
• 橋の弧状病変(arc sign): 劣性型では、橋に弧状の高信号域を認めるという報告があり、診断の手がかりの一つとして注目されています。
• T2*強調画像/磁化率強調画像(SWI): 脳微小出血の数と分布を評価し、脳出血リスクの把握や抗血栓薬の適応判断に役立ちます。
• HTRA1遺伝子検査: 両アレル性(劣性型)またはヘテロ接合性(優性型)の病的バリアントを同定して確定診断します。病原性の判定が難しいバリアントでは、家系内での解析や機能解析が参考にされます。
• 脊椎X線・MRI: 若年にしては高度な変形性脊椎症、椎間板変性・ヘルニア、靱帯骨化の有無を評価し、劣性型を疑う根拠になります。
• 神経心理検査: MMSE、MoCA、前頭葉機能検査(FAB)、Trail Making Testなどで、遂行機能・処理速度を中心とした認知機能障害を評価し、経過観察の指標にします。
• 血液・尿検査: 高血圧・糖尿病・脂質異常などの危険因子、血管炎・膠原病の自己抗体、代謝性疾患(ライソゾーム病、副腎白質ジストロフィー等)の指標を調べ、他の原因を除外します。
• 頸部・頭蓋内血管評価(MRA、頸動脈超音波): 主幹動脈に高度な狭窄がないことを確認し、アテローム血栓性梗塞やもやもや病などとの鑑別に用います。
• 重症度評価(modified Rankin Scale等): 日常生活の自立度を評価します。指定難病の医療費助成の重症度基準の判定にも用いられます。

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病と鑑別すべき疾患

• 皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASIL): NOTCH3変異による優性遺伝で、片頭痛や側頭極・外包病変が目立ちます。病理で顆粒状オスミウム好性物質(GOM)を認め、禿頭・脊椎症は伴いません。
• 高血圧性・加齢性脳小血管病: 長期の高血圧などの危険因子と高齢発症が特徴で、若年発症や家族歴、脱毛・脊椎症があれば遺伝性を疑います。
• 多発性硬化症: 脳室に垂直な卵円形病変や脊髄病変、脳脊髄液のオリゴクローナルバンドなどで鑑別します。
• 神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症(HDLS): CSF1R変異による白質脳症で、梗塞よりも脳梁の菲薄化や白質の点状石灰化、精神症状・認知症が前景に立ちます。
• ファブリー病などの代謝性疾患: 若年性脳梗塞に加え、被角血管腫・腎障害・心肥大などの全身症状と、α-ガラクトシダーゼ活性の低下で鑑別します。
• ミトコンドリア病(MELAS等): 血管支配に一致しない脳卒中様病変、乳酸の上昇、低身長・難聴・糖尿病などの全身症状で区別します。

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病の治療

現時点では、HTRA1の機能異常そのものを治す根本的な治療(疾患修飾療法)は確立していません。治療の基本は、①脳梗塞の再発予防と血管危険因子の厳格な管理、②症状に対する対症療法、③リハビリテーションによる機能維持、④脊椎病変や合併症への対処、⑤療養・介護体制の整備、を多職種で組み合わせることです。抗血小板薬などの抗血栓療法は一般的な脳梗塞再発予防として検討されます。ただし、本疾患では微小出血を伴うことがあり、出血のリスクとのバランスを個別に評価する必要があります。治療の効果や安全性を本疾患に限って検証した研究はほとんどないため、具体的な薬剤の選択は主治医・専門医と相談して決めることが大切です。

• 血管危険因子の管理: 血圧・血糖・脂質を適切に保ち、禁煙を徹底して、小血管障害の進行を少しでも抑えることを目指します。
• 抗血栓療法の個別判断: 脳梗塞の再発予防に抗血小板薬が検討されますが、微小出血の数や脳出血の既往をふまえ、使用の有無や種類を慎重に判断します。
• 急性期脳梗塞への対応: 新たな麻痺などが出た場合は、通常の脳卒中と同様に救急で評価します。血栓溶解療法の適応は出血リスクを含めて個別に判断されます。
• リハビリテーション: 理学療法(歩行・バランス訓練)、作業療法(日常動作の維持)、言語聴覚療法(構音・嚥下訓練)を継続し、機能低下と転倒・誤嚥を防ぎます。
• 痙縮・疼痛への対症療法: 抗痙縮薬や装具、ボツリヌス療法の検討、脊椎症による疼痛への鎮痛薬・神経ブロックなど、症状に応じた対処を行います。
• 脊椎病変の外科的治療: 椎間板ヘルニアや脊柱管狭窄・脊髄症が明らかな場合は、整形外科・脳神経外科と連携して手術適応を検討します。
• 認知機能障害・精神症状への対応: 抑うつや感情失禁、易怒性などには薬物療法や環境調整を行い、認知症に対しては生活支援と介護サービスの導入を進めます。
• 嚥下・栄養管理: 嚥下評価に基づいて食形態を調整し、誤嚥性肺炎を予防します。進行例では経管栄養などの方針を本人・家族と話し合います。

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病の予後・長期フォロー

劣性型(CARASIL)は進行性で、発症からおおむね10年前後で寝たきりや高度の認知症に至る例が多いと報告されています。生命予後は、誤嚥性肺炎などの合併症に大きく左右されます。ただし報告例が限られており、進行速度には幅があります。優性型は発症が遅く進行もゆるやかで、長期間自立した生活を送る人も少なくありません。一方で、脳梗塞の反復によって介護が必要になる例もあります。いずれの病型でも、働き盛りや子育て世代に発症しうるため、就労・家計・家族関係への影響が大きく、QOLの維持には医療と福祉の両面からの支援が欠かせません。

長期フォローアップでは、脳神経内科を中心に定期的に神経学的診察、神経心理検査、頭部MRI(白質病変、新たな梗塞・微小出血の評価)を行い、抗血栓療法の妥当性を見直します。血圧・血糖・脂質の管理はかかりつけ医と連携して行い、劣性型では整形外科で脊椎病変を追跡します。嚥下機能、転倒リスク、抑うつの有無、介護状況も定期的に評価します。病状の変化に応じて、リハビリテーション、福祉サービス、在宅医療へと切れ目なくつなげることが重要です。

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病の日常生活の注意点と公的支援（医療費助成）

日常生活では、禁煙、適度な運動、塩分を控えたバランスのよい食事、十分な睡眠、家庭での血圧測定を心がけましょう。脱水は脳梗塞の誘因となりうるため、こまめな水分補給も大切です。歩行障害がある場合は、手すりの設置や段差の解消、杖・歩行器の使用で転倒を防ぎます。腰痛がある場合は、重い物の持ち上げや無理な姿勢を避けます。むせが増えたら食形態の工夫や口腔ケアを行い、早めに医療者へ相談してください。本疾患は遺伝性のため、家族にも影響する可能性があります。劣性型の両親やきょうだい、優性型の子ども・きょうだいでは、変異を受け継いでいる可能性があります。症状のない血縁者が遺伝子検査を受けるかどうか(発症前診断)、また結婚・出産に関する事柄は、本人の意思を尊重して慎重に考える必要があります。臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセラーによる遺伝カウンセリングを利用し、十分な情報を得たうえで判断することをおすすめします。

利用できる制度・相談窓口

HTRA1関連脳小血管病は指定難病の対象で、診断基準と重症度基準(modified Rankin Scaleなど)を満たす場合、または軽症でも医療費が一定以上かかる場合(軽症高額該当)には、医療費助成を受けられます。申請には難病指定医が作成した臨床調査個人票が必要で、窓口はお住まいの都道府県・指定都市(保健所等)です。脳血管疾患として、40〜64歳でも介護保険の第2号被保険者として要介護認定を申請できる場合があります。運動麻痺などがあれば身体障害者手帳、認知機能障害や高次脳機能障害があれば精神障害者保健福祉手帳の対象となりうるほか、障害の程度によっては障害年金や障害福祉サービスも利用できます。若年での認知機能低下に対しては、各都道府県の若年性認知症支援コーディネーターや地域包括支援センターが相談に応じています。就労や制度の相談は、難病相談支援センター、医療機関の医療ソーシャルワーカー、ハローワークの難病患者就職サポーターなどが窓口になります。

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病に伴う心のケア・心理社会的支援

難病と診断されることは、将来への不安、喪失感、抑うつ、適応障害などの大きな心理的負担を伴います。本疾患には特有の課題がいくつかあります。まず、若年〜中年で発症し、就労や子育ての最中に認知機能や歩行が徐々に失われていく不安があります。また、遺伝性であるため、子どもやきょうだいへの影響、配偶者・親族との関係に悩むことがあります。劣性型では脱毛が若い時期から外見上の悩みとなることもあります。さらに、病気そのものによってアパシー(意欲低下)や抑うつ、感情失禁が起こることもあり、本人の性格や努力の問題と誤解されがちです。介護する家族の身体的・精神的負担も大きくなります。気分の落ち込みや眠れない状態が続くときは、一人で抱え込まず、主治医、精神科・心療内科、臨床心理士、遺伝カウンセラー、患者会、難病相談支援センターなどに早めに相談してください。家族向けの介護者支援やレスパイトサービスの利用も大切です。

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ＨＴＲＡ１関連脳小血管病の受診の目安

• 突然の片側の手足の麻痺・しびれ、ろれつが回らない、言葉が出ない、顔のゆがみなどが出た場合は、脳梗塞の可能性があるため直ちに救急車を呼んでください。
• 突然の激しい頭痛、意識障害、けいれん発作が起きた場合は、すぐに救急受診してください。
• 食事中のむせや咳込みが増えた、発熱や息苦しさを伴う場合は、誤嚥性肺炎の可能性があるため早めに受診してください。
• 物忘れ・段取りの悪さ、歩きにくさ、転倒が以前より明らかに増えたときは、主治医の診察を予約して相談してください。
• 腰痛や首の痛みに加えて手足のしびれ・力の入りにくさ、排尿の異常が新たに出た場合は、脊椎病変の悪化の可能性があり受診が必要です。
• 若い頃からの脱毛・腰痛に加え、血縁者に若年の脳梗塞や認知症の人がいる場合は、脳神経内科での相談を検討してください。

ＨＴＲＡ１関連脳小血管病についてのよくある質問

Q. 血小板が減ったり、紫斑が出たりする病気ですか?

A. いいえ。本疾患は脳の細い血管が傷む遺伝性の脳血管疾患で、血小板減少や紫斑は特徴ではありません。主な症状は脳梗塞、認知機能低下、歩行障害で、劣性型では若年の脱毛や腰痛を伴います。

Q. CADASILとはどう違いますか?

A. どちらも遺伝性の脳小血管病ですが、CADASILはNOTCH3遺伝子、本疾患はHTRA1遺伝子が原因です。CADASILでは片頭痛が多く、病理で特有の沈着物(GOM)がみられます。本疾患の劣性型では禿頭と変形性脊椎症を伴う点が特徴です。最終的には遺伝子検査で区別します。

Q. 子どもに遺伝しますか?

A. 病型によって異なります。劣性型の患者さんの子どもは通常、変異を1つ受け継ぎます。ただし、片方のアレルのみに変異をもつ人でも、中年期以降に脳小血管病(優性型)を発症することがあります。このため、単に「症状の出ない保因者」とは言い切れません。優性型では、子どもが変異を受け継ぐ確率は2分の1ですが、受け継いでも発症しない人もいます。詳しくは遺伝カウンセリングで個別に相談してください。

Q. 治す薬はありますか?

A. 現在のところ根本的な治療薬は確立しておらず、血管危険因子の管理、脳梗塞の再発予防、リハビリテーション、症状に応じた対症療法が中心です。病態の研究は進められていますので、最新の情報は主治医・専門医にご確認ください。

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最終更新: 2026-10-18。発行: 株式会社Medi Face。本ページは、MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター、各学会の診断基準・診療ガイドラインなどの公的・専門的情報を参照して作成した一般的な医学情報であり、診断・治療の代替ではありません。個別の診療は主治医・専門医にご相談ください。参考: MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター。記載内容に誤りや古い情報を見つけた場合はお問い合わせからお知らせください。