セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症とは

SR欠損症は、BH4生合成経路の最終段階を担う酵素セピアプテリン還元酵素の活性低下によって起こる疾患です。BH4は、ドーパミンやノルアドレナリンの合成に関わるチロシン水酸化酵素、セロトニン合成に関わるトリプトファン水酸化酵素、フェニルアラニンをチロシンに変換するフェニルアラニン水酸化酵素などに不可欠な補酵素です。SR欠損症では特に中枢神経系でBH4が不足し、ドーパミンとセロトニンがともに減少します。その結果、運動障害、発達の遅れ、自律神経症状、睡眠や行動の問題などが生じます。最大の特徴は、血中フェニルアラニンが通常は上昇しないことです。このため、フェニルアラニン値を指標とする新生児マススクリーニングでは見つけられず、他のBH4欠乏症と比べて診断が遅れやすくなります。

本症は2001年に、脳脊髄液（髄液）中の神経伝達物質代謝物とプテリンの異常を手がかりに初めて報告されました。BH4代謝異常症は大きく二群に分けられます。一つは高フェニルアラニン血症を伴う病型で、GTPシクロヒドロラーゼI（GTPCH）欠損症（劣性型）、6-ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素（PTPS）欠損症、ジヒドロプテリジン還元酵素（DHPR）欠損症、プテリン-4a-カルビノールアミン脱水酵素欠損症が含まれます。もう一つは高フェニルアラニン血症を伴わない病型で、常染色体顕性（優性）GTPCH欠損症（瀬川病）とSR欠損症がこれに当たります。臨床像はドーパ反応性ジストニアと重なる部分が多い一方、より重い発達障害やセロトニン欠乏症状を伴う点で区別されます。現在は国際的な神経伝達物質関連疾患の診療ガイドラインでも独立した疾患として扱われています。日本では指定難病（告示番号319）に指定されています。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症の疫学・患者数

SR欠損症は世界的にもきわめてまれな超希少疾患です。これまでの報告は数十例から百例程度にとどまり、正確な発症頻度は分かっていません。報告例は欧州、中東、アジアなど広い地域にみられ、近親婚の多い地域ではやや多い傾向があります。日本からの報告もありますが症例数はごく少なく、国内の正確な患者数は把握されていません。新生児マススクリーニングで検出されないこと、症状が脳性麻痺、発達障害、てんかんなどと似ていることから、未診断・誤診例が相当数存在する可能性が指摘されています。症状は多くの場合乳児期に現れますが、診断時の年齢は幼児期から成人期まで幅広く、発症から診断までに数年以上かかる例が多いと報告されています。常染色体潜性遺伝のため、明らかな性差はないとされます。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症の原因・病態生理

原因は、2番染色体短腕に位置するSPR遺伝子の両アレルに生じる病的バリアントです。遺伝形式は常染色体潜性（劣性）遺伝です。両親はそれぞれ保因者（片方のアレルのみに変異をもつ人）で、通常は無症状です。両親が保因者の場合、子どもが罹患する確率は妊娠ごとに25%、保因者となる確率は50%です。変異の種類はミスセンス、ナンセンス、スプライス異常、フレームシフトなど多様で、特定の集団に多い変異も報告されています。ただし、遺伝子型と重症度の関係は明確ではありません。BH4はグアノシン三リン酸（GTP）から、GTPCH、PTPS、SRの順に三つの酵素で合成されます。SRは最終段階で、6-ピルボイルテトラヒドロプテリンをBH4へ還元する反応を担います。

SRの働きが失われても、末梢組織（特に肝臓）では、アルドース還元酵素やカルボニル還元酵素などがSRの代わりに途中段階を進めます。最後の段階はジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）が担い、7,8-ジヒドロビオプテリン（BH2）をBH4に戻します。このため、肝臓ではある程度のBH4が確保され、フェニルアラニン水酸化酵素が働いて血中フェニルアラニンは通常正常に保たれます。一方、脳ではDHFRの活性が低いと考えられており、代わりの経路ではBH4を十分に作れません。中間体は非酵素的にセピアプテリンやBH2へ変化して蓄積します。その結果、脳内ではBH4が不足し、チロシン水酸化酵素とトリプトファン水酸化酵素の働きが落ちて、ドーパミン（およびノルアドレナリン）とセロトニンの合成が著しく低下します。さらに、蓄積したBH2がBH4と酵素上で競合し、障害を強める可能性も指摘されています。ドーパミン欠乏は大脳基底核の運動制御を乱し、ジストニア、パーキンソニズム、眼球上転発作を起こします。また、下垂体へのドーパミンによる抑制が弱まるため、血中プロラクチンが上昇することがあります。セロトニン欠乏は睡眠、気分、行動、体温調節などの異常に関与すると考えられています。ただし、神経細胞そのものが進行性に変性する疾患ではないと考えられています。このため、前駆体の補充で機能的な改善が得られる余地があります。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症の症状

• 運動発達の遅れ・体幹の筋緊張低下: 乳児期に首のすわり、お座り、歩行などが遅れ、体幹が柔らかい状態が目立ちます。多くの例で初発症状となります。
• ジストニア: 手足や体幹が不随意にねじれたり、こわばったりする姿勢異常が現れます。四肢の筋緊張は高く、体幹は低いという組み合わせがよくみられます。
• 眼球上転発作（オクロジャイリッククライシス）: 眼球が上方などに偏ったまま数分から数時間戻らなくなる発作で、ドーパミン欠乏を示唆する重要な症状です。てんかん発作と誤認されることがあります。
• 症状の日内変動・睡眠による改善: 朝や睡眠後は比較的よく、夕方から夜にかけて運動症状が悪化する傾向があります。ドーパ反応性の疾患を疑う手がかりになります。
• パーキンソニズム: 動作緩慢、筋強剛、振戦、仮面様顔貌、小刻み歩行など、パーキンソン病に似た症状が年長児や成人でみられることがあります。
• 知的発達の遅れ・言語発達の遅れ: 多くの患者に認知機能や言葉の発達の遅れがみられます。程度は軽度から重度までさまざまです。
• 球症状（構音障害・嚥下障害・流涎）: 口や喉の筋肉の協調が悪くなり、話しにくさ、飲み込みにくさ、よだれが目立つことがあります。
• 睡眠障害・過眠: 日中の過度の眠気や夜間睡眠の乱れなどがみられます。セロトニンや睡眠覚醒を調節する神経系の異常が関与すると考えられています。
• 行動・精神症状: 易刺激性、不安、注意の問題、気分の変動などの行動・情緒面の症状を伴うことがあります。成長とともに目立つこともあります。
• 自律神経症状: 多汗、体温調節の不安定さ、鼻閉、唾液分泌の増加などが報告されています。
• 筋力低下・易疲労性: 疲れやすく、活動を続けるうちに筋力低下や運動症状が強まることがあります。
• 腱反射亢進などの錐体路徴候: 腱反射亢進などがみられることがあり、痙性脳性麻痺と誤診される一因となります。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症の経過と合併症

典型例では、生後数か月から1歳頃までに運動発達の遅れや筋緊張低下で気づかれます。その後、幼児期にかけてジストニア、眼球上転発作、日内変動が明らかになります。未治療のまま経過すると、運動障害と知的障害が持続し、年齢とともにパーキンソニズムが加わることもあります。神経変性疾患のように急速に悪化するわけではありませんが、発達の遅れが固定し、日常生活動作に大きな制約が残ります。臨床像には幅があり、軽症例では学童期以降や成人期に、ジストニアやパーキンソニズムを主体としてドーパ反応性ジストニアに似た形で診断されることもあります。適切な補充療法を始めると、多くの例で運動症状は数日から数週間で改善します。眼球上転発作や日内変動も軽くなることが多いとされます。一方、知的障害や言語障害は、治療開始が遅れるほど残りやすい傾向があります。

主な合併症には、嚥下障害による誤嚥性肺炎、栄養不良や体重増加不良、側弯症や関節拘縮などの整形外科的問題、転倒による外傷があります。眼球上転発作や強いジストニアが長く続くと、苦痛、睡眠障害、脱水、ときに横紋筋融解などを起こす可能性があります。高プロラクチン血症がみられることがあり、治療効果の目安としても使われます。治療に伴うものとしては、レボドパによるジスキネジア（不随意運動）、悪心・嘔吐、睡眠障害などがあります。5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）による下痢・腹痛などの消化器症状にも注意が必要です。精神面では、不安、抑うつ、注意欠如・多動症状などが併存することがあります。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症の診断・診断基準

診断は、症状から本症を疑うことに始まります。乳児期からの筋緊張低下と運動発達の遅れ、ジストニアや眼球上転発作、日内変動がそろう場合や、原因不明の脳性麻痺様症状がある場合は、神経伝達物質関連疾患を鑑別に挙げます。本症は血中フェニルアラニンが正常なため、新生児マススクリーニングや通常の血液検査では見つかりません。診断の要となるのは髄液の神経伝達物質代謝物とプテリンの分析です。髄液でホモバニリン酸（HVA）と5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）がともに低下し、セピアプテリンとBH2が上昇していれば、本症が強く疑われます。確定診断は、SPR遺伝子検査で両アレルの病的バリアントを確認するか、酵素活性を測定して行います。髄液の神経伝達物質やプテリンは、採取した順番（分画）、光、温度で値が変わりやすいため、決められた採取・保存手順を守り、専門施設と連携して測定することが重要です。日本の指定難病としての診断基準も、髄液所見、遺伝学的検査、臨床症状を組み合わせて構成されており、診断は小児神経・先天代謝異常の専門医が中心となって行います。

• 髄液中神経伝達物質代謝物（HVA・5-HIAA）: ドーパミン代謝物HVAとセロトニン代謝物5-HIAAがともに著しく低下します。チロシン水酸化酵素欠損症（主にHVAのみ低下）との区別に役立ちます。
• 髄液中プテリン分析: セピアプテリンの上昇が最も特徴的です。BH2と総ビオプテリンの上昇も伴い、ネオプテリンは通常正常です。GTPCH欠損症（ネオプテリン・ビオプテリンが低下）との鑑別点になります。
• SPR遺伝子検査: 両アレルに病的バリアントを確認できれば確定診断となります。家族の保因者診断や遺伝カウンセリングの基礎にもなります。
• SR酵素活性測定: 培養皮膚線維芽細胞などで酵素活性の低下を確認する方法です。遺伝子検査で意義不明のバリアントが見つかった場合などに補助的に用いられます。
• 血中フェニルアラニン・尿中プテリン分析: 血中フェニルアラニンは通常正常で、一般的な尿中プテリン分析でも明らかな異常を示さないことが多いとされます。「正常であることが本症を否定しない」点に注意が必要です。
• フェニルアラニン負荷試験: フェニルアラニンを経口負荷すると、血中濃度が下がりにくい、ビオプテリンが異常な推移を示すなどの所見が報告されています。補助的な検査として用いられることがあります。
• 血中プロラクチン: ドーパミン欠乏を反映して上昇することがあります。治療効果をみる簡便な指標として用いられることもあります。
• 頭部MRI・脳波: 多くは正常か非特異的な所見にとどまります。脳性麻痺の原因となる構造的な病変や、てんかん性疾患を除外する目的で行われます。
• レボドパ治療への反応: 少量のレボドパで運動症状がはっきり改善することは本症を強く支持します。ただし診断の確定には使えず、可能であれば治療開始前に髄液検査を行っておくことが望まれます。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症と鑑別すべき疾患

• 常染色体顕性GTPCH欠損症（瀬川病）: 日内変動のあるジストニアで発症し、レボドパによく反応しますが、髄液ではネオプテリンとビオプテリンが低下し、セピアプテリンは上昇しません。知的障害は通常伴いません。
• チロシン水酸化酵素欠損症: ドーパ反応性の運動障害を示しますが、髄液では主にHVAが低下し、5-HIAAとプテリンは正常です。
• 芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）欠損症: HVAと5-HIAAはともに低下しますが、L-ドーパ、5-HTP、3-O-メチルドーパが上昇し、プテリンは正常です。レボドパへの反応は通常乏しいとされます。
• 高フェニルアラニン血症を伴うBH4欠乏症（PTPS欠損症・DHPR欠損症など）: 新生児マススクリーニングで高フェニルアラニン血症として見つかることが多い点で本症と異なります。
• 脳性麻痺: 周産期の明らかな原因やMRIでの構造的病変がなく、日内変動や眼球上転発作がある場合は、本症を含む神経伝達物質関連疾患を考えて検査を進めます。
• 若年性パーキンソニズム・その他の遺伝性ジストニア: 発症年齢、知的障害の有無、髄液所見、遺伝子検査を組み合わせて鑑別します。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症の治療

治療の基本は、不足している神経伝達物質の前駆体を補充することです。ドーパミン系にはレボドパ（末梢性脱炭酸酵素阻害薬との配合剤）、セロトニン系には5-HTPを用いるのが中心で、国際的な診療ガイドラインでもこの二本立てが基本とされています。本症の患者はレボドパに対する感受性が高く、少量でもジスキネジアが出やすいことが知られています。そのため、ごく少量から始めて、効果と副作用をみながら少しずつ増量することが原則です。1日量は数回に分けて服用し、日内変動に合わせて服用時刻を調整します。治療効果は、症状の評価に加え、必要に応じて髄液の神経伝達物質代謝物や血中プロラクチンで確認します。BH4製剤（サプロプテリン）の追加は、脳内への移行や効果に関する根拠が十分でなく、一般的な治療とは位置づけられていません。5-HTPは日本では医薬品として承認されていないため、入手方法や品質の管理も含めて専門医の判断が必要です。治療内容は年齢、症状、副作用によって個別に決まるため、必ず主治医・専門医と相談しながら進めてください。

• レボドパ・カルビドパ（またはベンセラジド）配合剤: ドーパミン補充の中心となる治療です。少量から始めて慎重に増量します。運動症状、眼球上転発作、日内変動の改善が期待されます。
• 5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）: セロトニンの前駆体で、レボドパと併用して睡眠、気分、行動、自律神経症状の改善を目指します。消化器症状に注意しながら少量から使います。国内では医薬品として未承認です。
• 補助薬（MAO-B阻害薬・ドパミンアゴニスト等）: レボドパの効果を延長したり、必要量を減らしたりする目的で併用されることがあります。小児での使用経験は限られており、専門医の判断で検討されます。
• BH4製剤（サプロプテリン）: 末梢でのBH4補充にはなりますが、本症での有効性は確立していません。日常的な治療としては位置づけられていません。
• 睡眠・精神症状への対症療法: 睡眠障害にはメラトニン関連薬、不安や行動の問題には心理的支援や薬物療法が、専門医との連携のもとで検討されることがあります。
• リハビリテーション: 理学療法、作業療法、言語聴覚療法で、運動機能、日常生活動作、コミュニケーション、摂食・嚥下機能の向上を図ります。補充療法と並行して行うことが重要です。
• 療育・教育的支援: 発達評価に基づく早期療育や特別支援教育により、認知・言語面の伸びを支えます。
• 栄養管理・嚥下対策: 嚥下障害がある場合は、食形態の工夫や栄養評価を行います。重症例では経管栄養なども検討し、誤嚥性肺炎を予防します。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症の予後・長期フォロー

本症は進行性の神経変性疾患ではなく、生命予後は比較的良好と考えられていますが、誤嚥性肺炎などの合併症の管理が重要です。ただし、長期の追跡データはまだ限られています。運動症状は補充療法に反応しやすく、多くの例で歩行や姿勢、眼球上転発作の改善が報告されています。一方、知的障害、言語障害、行動の問題は治療後も残ることが多いとされます。治療開始年齢が若いほど認知面の転帰がよい傾向が示唆されています。軽症例や早期治療例では、学校生活や社会生活をほぼ通常どおり送っている報告もあり、早期診断・早期治療がQOLを左右する重要な因子と考えられます。

補充療法は原則として生涯続ける必要があります。成長に伴う体重増加、思春期、併存症によって必要量が変わるため、定期的な用量調整が欠かせません。フォローアップでは、運動機能、発達・認知、行動・精神面、睡眠、栄養・成長を評価し、ジスキネジアなどの副作用を確認します。必要に応じて血中プロラクチンや髄液検査で治療効果を確かめます。小児期から成人期への移行期には、小児神経科と脳神経内科、精神科などとの連携（移行期医療）を計画的に進めることが望まれます。妊娠を希望する場合は、薬剤の継続と調整について事前に専門医と相談します。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症の日常生活の注意点と公的支援（医療費助成）

服薬は決められた時刻と回数を守ることが最も大切です。自己判断での中断や急な減量は症状の悪化につながるため避けてください。症状は疲労、睡眠不足、発熱などで悪化しやすいため、規則正しい生活リズムと十分な睡眠を心がけます。夕方に症状が強まる場合は、活動の予定を午前中に組むなどの工夫も役立ちます。レボドパは高たんぱく質の食事と一緒にとると吸収が影響を受けることがあるため、食事との関係は主治医や薬剤師と相談してください。嚥下障害がある場合は食形態を工夫し、誤嚥に注意します。学校や保育施設には病気の特徴（日内変動、眼球上転発作など）と服薬の必要性を伝え、緊急時の対応を共有しておくと安心です。遺伝については、両親が保因者である場合、次の子どもが罹患する確率は25%です。きょうだいの検査、保因者診断、将来の妊娠に関する選択肢について、臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセラーによる遺伝カウンセリングを受けることが勧められます。

利用できる制度・相談窓口

SR欠損症は指定難病であり、診断基準と重症度基準を満たす場合は、難病指定医の診断書をもとに都道府県・指定都市へ申請すると、医療費助成（自己負担上限額の設定）を受けられます。18歳未満（継続の場合は20歳未満）では、小児慢性特定疾病医療費助成制度の対象となりうるため、対象疾病一覧と認定基準を主治医や自治体窓口で確認してください。このほか、知的障害や運動障害の程度に応じて、療育手帳、身体障害者手帳、特別児童扶養手当、障害児福祉手当、障害者総合支援法に基づく障害福祉サービス（居宅介護、短期入所、補装具など）、20歳以降の障害年金などが利用できる場合があります。相談窓口としては、各都道府県の難病相談支援センター、小児慢性特定疾病の自立支援事業、保健所・保健センター、病院の医療ソーシャルワーカー、児童発達支援センターなどがあります。また、難病情報センターや小児慢性特定疾病情報センターのウェブサイトで最新の制度情報を確認できます。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症に伴う心のケア・心理社会的支援

希少疾患では、診断までに長い時間がかかり、脳性麻痺など別の診断を受けていたというケースが少なくありません。そのため、家族は「もっと早く分かっていれば」という後悔や自責の念、医療への不信感を抱きやすくなります。診断後も、生涯にわたる服薬や通院、発達の遅れへの不安、きょうだいへの影響、遺伝に関する悩みなどが重なり、養育者に抑うつ、不安、適応障害、燃え尽きが生じることがあります。患者本人も、成長とともに病気や障害を自覚するようになり、学校での孤立、自己評価の低下、思春期の葛藤などを経験することがあります。本症自体がセロトニン系の異常を伴うため、不安や気分の問題が病気の症状として現れる場合もあり、心理的支援と医学的評価の両方が大切です。気持ちのつらさは我慢せず、主治医、心理士、精神科・児童精神科、医療ソーシャルワーカー、難病相談支援センター、患者・家族会などに早めに相談してください。家族自身が休息をとるために、短期入所などのレスパイトを利用することも重要です。

Medi Faceでは、慢性疾患に伴うこころの不調についてのオンライン相談も行っています。お問い合わせはこちら。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症の受診の目安

• 乳児期に首のすわりや寝返りが遅い、体が柔らかすぎるなどの運動発達の遅れが続く場合は、小児科・小児神経科を受診してください。
• 夕方に悪化して睡眠後に軽くなる手足のこわばりや歩行障害がある場合は、神経伝達物質関連疾患の評価のため専門医に相談してください。
• 眼球が上を向いたまま戻らない発作が長く続く、または頻繁に起こる場合は、速やかに受診してください。
• 飲み込みが悪くむせが増えた、発熱や呼吸困難があるなど、誤嚥性肺炎が疑われる場合は早急に医療機関を受診してください。
• 治療中に体がくねくね動く不随意運動、強い嘔吐、急な症状悪化が現れた場合は、自己判断で薬を調整せず主治医に連絡してください。
• 薬を飲めない状態（嘔吐、手術前後の絶食など）が続く場合は、症状が急に悪化するおそれがあるため早めに医療機関に相談してください。

セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症についてのよくある質問

Q. 新生児マススクリーニングで異常がなかったのに、なぜこの病気と診断されたのですか？

A. SR欠損症では、肝臓の別の酵素がBH4の合成を補うため、血中フェニルアラニンが通常は上昇しません。新生児マススクリーニングはフェニルアラニンの上昇を指標にしているため、本症は見つけられない仕組みになっています。診断には髄液検査や遺伝子検査が必要です。

Q. 治療すれば完全に治りますか？

A. 原因である酵素の異常そのものは治せませんが、不足する神経伝達物質の前駆体を補充することで、運動症状を中心に大きな改善が期待できます。知的障害や言語の遅れは、治療開始が遅いほど残りやすいとされます。補充療法は原則として生涯継続します。

Q. レボドパはパーキンソン病の薬ですが、子どもが飲んでも大丈夫ですか？

A. 本症ではドーパミンが不足しているため、レボドパは不足分を補う中心的な治療薬です。ただし少量でも不随意運動などが出やすいため、ごく少量から専門医の管理のもとで慎重に調整します。気になる症状があれば、自己判断せず主治医に相談してください。

Q. 次の子どもにも遺伝しますか？

A. 常染色体潜性遺伝のため、両親がともに保因者であれば、妊娠ごとに25%の確率で罹患した子どもが生まれます。きょうだいの検査や将来の妊娠については、遺伝カウンセリングで詳しく相談できます。

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最終更新: 2026-10-18。発行: 株式会社Medi Face。本ページは、MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター、各学会の診断基準・診療ガイドラインなどの公的・専門的情報を参照して作成した一般的な医学情報であり、診断・治療の代替ではありません。個別の診療は主治医・専門医にご相談ください。参考: MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター。記載内容に誤りや古い情報を見つけた場合はお問い合わせからお知らせください。