ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症とは

くる病は成長期の小児で骨端線(成長板)の軟骨と骨の石灰化が障害される状態、骨軟化症は骨端線閉鎖後に骨基質(類骨)の石灰化が障害される状態を指し、両者は年齢で呼び分けた同じ病態の連続です。骨の石灰化にはカルシウムとリンが十分にあることが必要で、ビタミンＤ欠乏症のように摂取不足や日光不足で起こるものは通常量のビタミンＤ補充で改善します。これに対し本症は、ビタミンＤを補充しても改善しない(抵抗性)くる病・骨軟化症として歴史的に区別されてきました。指定難病(告示番号238)としての本症は、主に腎尿細管でのリン再吸収障害による慢性の低リン血症を原因とするくる病・骨軟化症を対象とし、ビタミンＤの活性化障害や受容体異常による低カルシウム血症性のもの(ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症)とは別の指定難病として扱われています。

分類は、リン利尿ホルモンであるFGF23(線維芽細胞増殖因子23)の過剰によるかどうかで大別されます。FGF23関連低リン血症には、最も頻度の高いX連鎖性低リン血症(XLH、原因遺伝子PHEX)、常染色体顕性(優性)低リン血症性くる病(ADHR、FGF23遺伝子)、常染色体潜性(劣性)低リン血症性くる病(DMP1、ENPP1などが原因)といった遺伝性のものと、腫瘍がFGF23を産生する腫瘍性骨軟化症(TIO)などの後天性のものがあります。線維性骨異形成症/マッキューン・オルブライト症候群に伴うものもFGF23関連として知られます。一方、FGF23非関連には、リン輸送体遺伝子SLC34A3の異常による高カルシウム尿症を伴う遺伝性低リン血症性くる病(HHRH)や、ファンコニ症候群などの尿細管機能障害があります。1950年代に「ビタミンＤ抵抗性くる病」として報告された疾患の多くは、1995年のPHEX遺伝子、2000年のFGF23遺伝子の同定を経て、FGF23を中心とした病態として理解されるようになりました。日本では日本内分泌学会・日本骨代謝学会による「くる病・骨軟化症の診断マニュアル」が診断の基準として用いられています。

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症の疫学・患者数

最も多い病型であるXLHは、海外の報告で出生約2万人に1人程度とされ、遺伝性くる病の中では最も頻度の高いものです。日本での正確な患者数は明らかではありませんが、指定難病として医療費助成を受けている人数は数百人規模から千人前後とみられ、診断されていない軽症例や成人例も存在すると考えられています。XLHはX連鎖性顕性遺伝のため女性患者も多く、男女いずれにも発症しますが、男性の方がやや重症になりやすいという報告と、性差は明らかでないとする報告があります。遺伝性の病型は1〜2歳の歩行開始期に下肢変形で気づかれることが多い一方、腫瘍性骨軟化症は主に中高年で発症し、原因不明の骨痛や多発骨折、筋力低下として見つかります。家族歴のない孤発例(新規変異)も一定の割合で認められます。

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症の原因・病態生理

リンの血中濃度は、腸管からの吸収、骨との出入り、腎臓での再吸収によって調整されています。骨細胞から分泌されるFGF23は、腎近位尿細管のリン輸送体(NaPi-IIa、NaPi-IIc)を減らしてリンの再吸収を抑え、同時にビタミンＤを活性型(1,25-水酸化ビタミンＤ)に変える酵素を抑制し、不活化を促進します。XLHではPHEX遺伝子の機能喪失により骨でのFGF23産生が不適切に増加し、ADHRではFGF23が分解されにくくなる変異により作用が持続します。ADHRでは鉄欠乏がFGF23産生を高めて症状を顕在化させることが知られています。DMP1やENPP1の異常でも骨細胞のFGF23産生が亢進します。腫瘍性骨軟化症では、多くが良性の間葉系腫瘍(リン酸塩尿性間葉系腫瘍)が過剰なFGF23を分泌します。いずれもウイルスや自己免疫など免疫系の異常が原因となる病気ではありません。

FGF23が過剰になると、①腎臓でのリン再吸収低下による尿中リン排泄増加、②活性型ビタミンＤ低下による腸管からのリン・カルシウム吸収低下、の二つが重なり、慢性的な低リン血症に陥ります。リンは骨の主成分であるハイドロキシアパタイトの材料であるため、骨基質が作られても石灰化せず、柔らかい類骨が増加します。成長期には骨端線の肥大軟骨細胞のアポトーシスが障害されて骨端線が拡大・不整となり、体重負荷で長管骨が弯曲します。成人では石灰化不全の骨に偽骨折(ルーザー帯)や脆弱性骨折が生じます。さらにXLHでは低リン血症とは独立して、靱帯・腱付着部の骨化(付着部症)、歯の象牙質の石灰化不全による歯髄腔の拡大と歯根膿瘍などが起こるのが特徴で、これらは骨局所でのPHEX異常の影響も関与すると考えられています。

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症の症状

• 下肢の変形(O脚・X脚): 歩行開始後に大腿骨や脛骨が弯曲し、O脚(内反膝)が典型的です。生理的なO脚と異なり、年齢とともに改善しにくいのが特徴です。
• 低身長・成長障害: 主に下肢の短縮による体幹に比べて脚の短い低身長がみられます。治療開始が遅いほど最終身長が低くなる傾向があります。
• 歩行の異常: よちよち歩き(動揺性歩行)や転びやすさがみられます。下肢変形や筋力低下が関与します。
• 骨端部の腫大・肋骨念珠: 手首や足首の骨端が太く膨らみ、肋骨と肋軟骨の接合部が数珠状に膨らむことがあります。ビタミンＤ欠乏症に比べ上半身の所見は軽いことが多いとされます。
• 骨痛・偽骨折: 成人では腰背部、骨盤、大腿、足などに持続する痛みが出ます。画像で偽骨折(ルーザー帯)や不全骨折が見つかることがあります。
• 筋力低下・易疲労感: 近位筋を中心とする筋力低下やだるさがみられ、特に腫瘍性骨軟化症では立ち上がりや階段昇降が困難になることがあります。
• 歯の膿瘍(歯根膿瘍): XLHでは虫歯がなくても歯ぐきが腫れて膿がたまる自然発生的な歯の膿瘍が繰り返し起こることがあります。
• 付着部症・関節のこわばり: 成人XLHで腱や靱帯の付着部が骨化し、関節痛、可動域制限、早期の変形性関節症をきたします。
• 脊柱靱帯骨化による神経症状: 脊椎の靱帯骨化(後縦靱帯骨化症に類似)や脊柱管狭窄により、しびれや歩行障害が生じることがあります。
• 頭蓋の異常: 頭蓋縫合早期癒合症や、キアリ奇形を合併することがあり、頭痛や神経症状の原因となる場合があります。
• 難聴: 成人XLHで感音性または混合性難聴が報告されています。

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症の経過と合併症

遺伝性の病型では、生後早期から低リン血症が存在しますが、症状が明らかになるのは体重負荷が始まる1〜2歳頃です。未治療では下肢変形と低身長が進行し、成長期を通じて骨の痛みや歩行障害が続きます。治療により骨端線の所見や変形は改善しうるものの、完全には正常化しない例もあります。思春期以降に成長が止まっても低リン血症とFGF23過剰は生涯続くため、成人期には骨軟化症としての骨痛・偽骨折に加え、付着部症、変形性関節症、脊柱靱帯骨化、歯の問題が加齢とともに目立ってきます。腫瘍性骨軟化症は数年にわたり診断されずに骨痛や骨折が進行することが多く、原因腫瘍を完全に切除できれば数日から数週で血清リンが正常化し、骨症状も数か月〜年単位で改善が期待できます。

合併症には、病気自体によるものと治療に伴うものがあります。病気自体によるものとして、付着部症、変形性関節症、脊柱管狭窄、歯根膿瘍、頭蓋縫合早期癒合症、難聴があります。治療に伴うものとして、リン製剤の内服により副甲状腺ホルモン(PTH)が刺激されて起こる二次性副甲状腺機能亢進症(長期化すると自律性の三次性副甲状腺機能亢進症に進むことがある)、活性型ビタミンＤ製剤による高カルシウム尿症・腎石灰化症・腎機能低下が重要です。これらを避けるため、定期的な血液・尿検査と腎臓超音波検査が欠かせません。

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症の診断・診断基準

診断は、①くる病・骨軟化症の存在(臨床症状と画像所見、血清ALP高値)の確認、②低リン血症とその原因が腎臓からのリン喪失であることの確認、③FGF23関連か否かの判定、④病型の特定(家族歴、遺伝子検査、腫瘍の検索)の順で進めます。日本の診断マニュアルでは、低リン血症の存在下で血中インタクトFGF23が一定値(30 pg/mL)以上であればFGF23関連低リン血症と判断する考え方が示されています。小児では年齢により血清リンの基準値が成人より高いため、年齢別基準値で評価することが重要です。成人で家族歴がなく中年以降に発症した場合は、腫瘍性骨軟化症を念頭に原因腫瘍の検索を行います。ビタミンＤ欠乏症や薬剤性の低リン血症などを除外することも必要です。

• 血清リン・カルシウム・ALP: 年齢基準値に比べた血清リン低値、カルシウムは正常〜低め、骨型を含むALP高値が典型です。ALPは骨の石灰化障害の活動性の目安にもなります。
• 尿細管リン再吸収の評価(%TRP、TmP/GFR): 低リン血症にもかかわらず腎臓でのリン再吸収が低下していることを示し、腎性リン喪失を証明します。
• 血中インタクトFGF23: 低リン血症下でFGF23が抑制されず高値〜正常上限であれば、FGF23関連低リン血症と判断する根拠になります。日本では保険診療で測定可能です。
• ビタミンＤ代謝物とPTH: 25-水酸化ビタミンＤは原則正常で、ビタミンＤ欠乏の除外に用います。1,25-水酸化ビタミンＤは低リン血症にもかかわらず低値〜不適切な正常値となるのがFGF23関連の特徴で、PTHは正常〜軽度高値です。
• 単純X線検査: 小児では手関節・膝関節の骨端線の拡大、杯状変形(カッピング)、毛羽立ち(フレイング)、長管骨の弯曲を認めます。成人では偽骨折(ルーザー帯)、骨盤・大腿骨の変形、靱帯付着部の骨化を評価します。
• 骨シンチグラフィー・MRI: 成人で多発する偽骨折や不全骨折の検出に有用です。原因不明の多発性の取り込みが腫瘍性骨軟化症の発見の糸口になることがあります。
• 腫瘍の局在診断: 腫瘍性骨軟化症が疑われる場合、全身の診察に加え、FDG-PET/CT、ソマトスタチン受容体シンチグラフィー、全身MRIなどで原因腫瘍を探し、必要に応じて静脈血の部位別FGF23測定で局在を確認します。
• 遺伝子検査: PHEX、FGF23、DMP1、ENPP1、SLC34A3などの変異の検出により病型を確定します。家族歴の評価や遺伝カウンセリングと組み合わせて行います。
• 尿検査(尿カルシウム、糖・アミノ酸・低分子蛋白): 高カルシウム尿の有無はHHRHとの鑑別や治療モニタリングに、尿糖・アミノ酸尿・低分子蛋白尿はファンコニ症候群の鑑別に用います。

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症と鑑別すべき疾患

• ビタミンＤ欠乏性くる病・骨軟化症: 25-水酸化ビタミンＤ低値とPTH高値を示し、通常量のビタミンＤ補充で改善する点で区別されます。
• ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症: ビタミンＤ活性化酵素や受容体の異常で、低カルシウム血症と著明な二次性副甲状腺機能亢進症が前景に立つ点が異なります。
• 低ホスファターゼ症: くる病様の骨変化を示しますが、血清ALPが低値である点が決定的に異なり、乳歯の早期脱落も特徴です。
• ファンコニ症候群(薬剤性を含む): リンに加えて糖・アミノ酸・重炭酸などの近位尿細管全般の再吸収障害を伴い、成人では一部の抗ウイルス薬などによる薬剤性も考慮します。
• 鉄剤静注に伴う低リン血症: 含糖酸化鉄など一部の静注鉄剤の反復投与でFGF23作用が高まり低リン血症性骨軟化症をきたすことがあり、投与歴の確認が重要です。
• 生理的O脚・骨系統疾患: 生理的O脚は2歳頃までに自然改善し検査値は正常で、骨系統疾患(骨幹端異形成症など)は血清リン・ALPが正常である点で鑑別します。

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症の治療

治療の目標は、小児では骨の石灰化を改善して下肢変形を予防・矯正し、成長を促すこと、成人では骨痛・偽骨折・筋力低下を改善し、日常生活動作を保つことです。血清リンを正常値まで上げること自体ではなく、ALPの正常化や骨所見・症状の改善を指標にし、治療による高カルシウム尿症や副甲状腺機能亢進症を起こさない範囲で調整します。従来は活性型ビタミンＤ製剤とリン製剤の併用が標準でしたが、近年はFGF23に対する抗体薬が加わりました。腫瘍性骨軟化症では原因腫瘍の切除が根治治療です。どの治療を選ぶかは病型、年齢、重症度、合併症によって異なるため、内分泌・小児内分泌・整形外科などの専門医とよく相談して決めます。

• 活性型ビタミンＤ製剤: アルファカルシドールやカルシトリオールを用い、腸管からのリン・カルシウム吸収を高め、リン製剤によるPTH上昇を抑えます。過量では高カルシウム尿症・腎石灰化の原因となるため用量調整が必要です。
• リン製剤: 不足するリンを補う目的で、血中濃度が保たれるよう1日数回に分けて内服します。下痢や腹痛、二次性副甲状腺機能亢進症に注意します。
• ブロスマブ(抗FGF23抗体): FGF23の作用を中和して腎でのリン再吸収と活性型ビタミンＤ産生を回復させる注射薬で、日本ではFGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症に対して承認されています。適応や切り替えの判断は専門医が行い、従来薬との併用は原則行いません。
• 腫瘍切除(腫瘍性骨軟化症): 原因腫瘍を同定し完全切除できれば多くの例で速やかに低リン血症が改善し、根治が期待できます。切除困難や局在不明の場合は薬物療法を行います。
• 整形外科的治療: 小児では成長を利用した骨端線の成長誘導(ガイデッドグロース)、高度な変形には骨切り術が検討されます。成人では骨折治療、人工関節置換術、脊柱管狭窄に対する手術が必要になることがあります。
• 歯科管理: 定期的な歯科受診、フッ化物の使用、シーラントなどで歯の膿瘍を予防し、膿瘍には根管治療などで早期に対応します。
• 副甲状腺機能亢進症・腎合併症への対応: PTHや尿カルシウムの推移に応じて薬剤量を調整し、三次性副甲状腺機能亢進症が進行した場合は副甲状腺の外科治療が検討されることがあります。
• リハビリテーション・疼痛管理: 筋力や関節可動域の維持、歩行訓練、装具の活用、鎮痛薬の適切な使用により日常生活動作の維持を図ります。
• ADHRでの鉄欠乏の是正: ADHRでは鉄欠乏がFGF23を高めて病状を悪化させるため、鉄の状態を確認し、必要に応じて補正することが病勢の安定につながるとされます。

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症の予後・長期フォロー

本症は一般に生命予後を大きく損なう疾患ではありません。しかし遺伝性の病型ではFGF23過剰が生涯続き、治療を行っても低身長や下肢変形が残ることがあり、成人期には付着部症、変形性関節症、脊柱靱帯骨化、歯の問題などにより痛みや運動機能の低下がQOLを左右します。小児期に早期から適切に治療した例では、変形が軽減し身長の改善が得られる傾向があるとされます。抗FGF23抗体の登場により、骨の石灰化や骨痛、偽骨折の治癒が改善したとする報告があり、長期的な効果の検証が進められています。腫瘍性骨軟化症は腫瘍を完全に切除できれば予後は良好ですが、遺残や再発がみられることもあります。

フォローアップは生涯にわたり、小児では数か月ごとに身長・下肢変形・歩行の評価、血清リン・カルシウム・ALP・PTH、尿カルシウム/クレアチニン比を確認し、定期的にX線と腎臓超音波で治療効果と腎石灰化をチェックします。思春期から成人への移行期には、小児科から成人診療科へ切れ目なく引き継ぐこと(移行期医療)が重要で、この時期に通院や服薬が途切れやすい点に注意が必要です。成人では骨痛、偽骨折、関節・脊椎症状、聴力、歯の状態を定期的に評価し、妊娠を希望する場合は事前に主治医と治療計画を相談します。腫瘍性骨軟化症の切除後も、再発の早期発見のため血清リンやFGF23の経過観察が続けられます。

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症の日常生活の注意点と公的支援（医療費助成）

リン製剤は効果を保つために1日に複数回の内服が必要で、飲み忘れが続くと効果が落ちます。学校や職場での服薬の工夫、ピルケースやアラームの活用が役立ちます。食事は特別な制限は通常ありませんが、カルシウムやリンを自己判断でサプリメントで追加したり、自己判断で薬を増減したりすることは避けてください。骨や関節に過度な負担をかけない範囲での運動は筋力と骨の健康維持に有益で、水泳や自転車など衝撃の少ない運動が選ばれることが多いです。体重管理は膝や股関節の負担軽減に役立ちます。歯については、毎日の丁寧な歯みがきと定期的な歯科受診が膿瘍予防に重要です。XLHはX連鎖性顕性遺伝で、母親が患者の場合は子どもの性別にかかわらず約2分の1、父親が患者の場合は娘全員が受け継ぎ息子には受け継がれません。他の病型は遺伝形式が異なり、孤発例もあるため、家族計画や家族の検査については遺伝カウンセリングで専門家に相談することをお勧めします。きょうだいや子どもに疑いがある場合は、早期に血液検査を受けることで早期治療につなげられます。

利用できる制度・相談窓口

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症は指定難病(告示番号238)であり、診断基準を満たし重症度分類で一定以上と判定された場合、または軽症でも高額な医療費が継続する場合(軽症高額該当)に、難病指定医の診断書をもって都道府県・指定都市に申請すると医療費助成(特定医療費)を受けられます。自己負担上限額は所得に応じて設定されます。18歳未満(継続の場合20歳未満)では小児慢性特定疾病の医療費助成の対象となり、成人移行時には指定難病への切り替え手続きが必要です。下肢変形や関節障害で日常生活に支障がある場合は、身体障害者手帳(肢体不自由)の取得や、障害の程度によっては障害年金の対象となることがあります。装具は医療保険や障害者総合支援法による給付を利用できる場合があります。相談窓口としては、主治医、病院の医療ソーシャルワーカー、各都道府県の難病相談支援センター、保健所、小児慢性特定疾病の自立支援事業、患者会などがあります。制度の詳細や最新の要件は自治体窓口で確認してください。

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症に伴う心のケア・心理社会的支援

難病と診断されること、生涯にわたる通院と服薬が必要になることは、患者本人と家族に大きな心理的負担をもたらし、不安、抑うつ、適応障害につながることがあります。本症に特有の課題として、小児期には低身長やO脚など外見の違いによるからかい、体育や運動での制約、繰り返す手術や頻回の服薬による負担があり、自己肯定感に影響することがあります。思春期には服薬の拒否や通院の中断が起こりやすく、成人期には慢性の痛みや関節の動かしにくさが就労や家事に影響し、「見た目ではわかりにくいつらさ」が周囲に理解されにくいこともあります。遺伝性の病型では、親が自分から子に病気を伝えたことへの罪悪感や、結婚・出産に関する悩みを抱えることも少なくありません。気分の落ち込みが続く、眠れない、意欲がわかないなどの状態があれば我慢せず、主治医、看護師、臨床心理士、精神科・心療内科、医療ソーシャルワーカーなどに相談してください。同じ病気の人や家族とつながれる患者会も、孤立感を和らげる助けになります。

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ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症の受診の目安

• 子どものO脚が2〜3歳を過ぎても改善しない、または強くなっている、身長の伸びが悪い、歩き方がおかしいと感じたら小児科を受診してください。
• 成人で原因のはっきりしない骨の痛み、骨折の繰り返し、太ももの付け根の筋力低下や立ち上がりにくさが続く場合は内科・整形外科を受診してください。
• 治療中に強いのどの渇き、多尿、吐き気、食欲低下、強いだるさ、意識がぼんやりするなどの症状があれば、高カルシウム血症の可能性があるため速やかに受診してください。
• 脇腹から背中の激しい痛みや血尿がある場合は、尿路結石の可能性があるため早めに受診してください。
• 手足のしびれ、歩きにくさ、排尿・排便の異常が出てきた場合は、脊椎の靱帯骨化や脊柱管狭窄の可能性があるため早めに受診してください。
• 歯ぐきの腫れや痛み、顔の腫れや発熱を伴う場合は歯科を早めに受診し、腫れが急速に広がる場合は救急受診を検討してください。

ビタミンＤ抵抗性くる病/骨軟化症についてのよくある質問

Q. ビタミンＤをたくさん飲めば治りますか?

A. 本症は腎臓からリンが失われることが根本の原因であり、市販のビタミンＤを多く飲んでも治りません。治療に使う活性型ビタミンＤ製剤は医師が血液や尿の検査を見ながら量を調整する薬で、自己判断で量を増やすと高カルシウム尿症や腎障害の原因になります。

Q. 大人になれば治療をやめてもよいですか?

A. 遺伝性の病型では成人後もリンの喪失は続くため、骨痛や偽骨折などの骨軟化症状が出ることがあります。成人期の治療の必要性や方法は症状や検査結果によって異なるため、自己判断で中止せず主治医と相談してください。

Q. 抗FGF23抗体の注射は誰でも受けられますか?

A. FGF23が原因となっている病型が対象で、年齢、重症度、従来治療の効果や副作用などを踏まえて専門医が適応を判断します。高額な薬剤ですが、指定難病や小児慢性特定疾病の医療費助成の対象となりうるため、制度の利用も含めて主治医に相談してください。

Q. 子どもに遺伝しますか?

A. 病型によって遺伝の仕方が異なり、最も多いXLHでは親の性別によって子どもに受け継がれる確率が変わります。腫瘍性骨軟化症のように遺伝しない病型もあるため、具体的な見通しは遺伝カウンセリングで確認することをお勧めします。

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最終更新: 2026-10-18。発行: 株式会社Medi Face。本ページは、MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター、各学会の診断基準・診療ガイドラインなどの公的・専門的情報を参照して作成した一般的な医学情報であり、診断・治療の代替ではありません。個別の診療は主治医・専門医にご相談ください。参考: MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター。記載内容に誤りや古い情報を見つけた場合はお問い合わせからお知らせください。