ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症とは

ビタミンD依存性くる病/骨軟化症(vitamin D-dependent rickets: VDDR)は、ビタミンDの代謝経路(活性化)または作用経路(受容体)の先天的な異常によって起こる疾患群です。腸管からのカルシウム・リン吸収が低下し、骨基質(類骨)の石灰化が障害されます。成長板(骨端線)が閉じる前の小児に起こるものをくる病、閉鎖後の成人に起こるものを骨軟化症と呼びます。通常のビタミンD欠乏症と違い、日光浴や通常量のビタミンD補充では改善しません。歴史的には「通常の数十倍以上の大量のビタミンDを投与し続けないと治癒を維持できない(ビタミンDに依存する)」ことから命名されました。本症は免疫の異常や多因子性の疾患ではなく、原因は単一遺伝子の異常です。主な病型は常染色体潜性(劣性)遺伝の低カルシウム血症性くる病です。FGF23の過剰作用などによる低リン血症性くる病(指定難病の「ビタミンD抵抗性くる病/骨軟化症」)とは別の疾患です。

分類は原因となる障害部位によって行われます。1型はビタミンD活性化障害です。腎臓で25-水酸化ビタミンD〔25(OH)D〕を活性型の1,25-ジヒドロキシビタミンD〔1,25(OH)₂D〕に変換する1α-水酸化酵素(CYP27B1)の欠損による1A型が典型です。肝臓でビタミンDを25(OH)Dに変換する25-水酸化酵素(CYP2R1)の異常による1B型も報告されています。2型は標的臓器の不応性で、ビタミンD受容体(VDR)遺伝子の変異による2A型(遺伝性ビタミンD抵抗性くる病:HVDRRとも呼ばれます)が中心です。VDRに異常がないのに受容体応答が障害される2B型の報告もあります。さらに近年、薬物代謝酵素CYP3A4の機能獲得型変異によりビタミンDの分解が亢進する病型(3型として提唱、常染色体顕性遺伝)が少数報告されています。日本では日本内分泌学会・日本骨代謝学会などによる「くる病・骨軟化症の診断マニュアル」が診断の拠り所となっています。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症の疫学・患者数

本症は極めてまれな疾患で、日本での正確な患者数は明らかではありません。国内の報告は1A型・2A型を中心に限られた症例数にとどまり、全国でも少数と推定されます。常染色体潜性(劣性)遺伝のため男女差はなく、血族婚の家系では頻度が高まるとされます。海外では、ある地域集団(カナダ・ケベック州の一部など)で1A型の創始者変異が知られています。発症は、胎盤や母乳由来のカルシウム・ビタミンDの影響が薄れる生後数か月以降、多くは1〜2歳頃までです。2A型の重症例では乳児期から脱毛を伴うことがあります。一方、軽症例や部分的な機能障害、服薬中断例では、学童期以降や成人期に骨軟化症として見つかることもあります。ビタミンD欠乏性くる病の方がはるかに頻度が高いため、本症は欠乏症との鑑別の過程で見いだされることが多い疾患です。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症の原因・病態生理

ビタミンDは皮膚で紫外線により合成されるか、食事から摂取されます。肝臓のCYP2R1で25(OH)Dに、腎近位尿細管のCYP27B1で活性型の1,25(OH)₂Dに変換されます。活性型ビタミンDは核内受容体VDRに結合し、レチノイドX受容体(RXR)と複合体を作って標的遺伝子の転写を調節します。1A型ではCYP27B1の両アレル性機能喪失変異で1,25(OH)₂Dが作られず、1B型ではCYP2R1の変異で25(OH)Dの産生が低下します。2A型では、VDRのDNA結合領域やリガンド結合領域などの変異で受容体が機能せず、活性型ビタミンDは十分あっても作用しません。いずれも基本的に常染色体潜性(劣性)遺伝で、両親は通常、無症状の保因者です(1B型ではヘテロ接合体でも軽度の表現型を示す可能性が報告されています)。

発症機序の中心は、腸管でのカルシウム吸収低下です。活性型ビタミンDの作用が失われると、小腸上皮のカルシウムチャネル(TRPV6)や結合蛋白(カルビンジン)の発現が低下し、食事中のカルシウム吸収率が大きく下がります。その結果、低カルシウム血症となり、副甲状腺ホルモン(PTH)の分泌が亢進します(二次性副甲状腺機能亢進症)。PTHは骨吸収を促して血中カルシウムを保とうとしますが、同時に腎臓でのリン再吸収を抑えるため、低リン血症も生じます。カルシウムとリンの積が低下すると、骨芽細胞が作った類骨にハイドロキシアパタイトが沈着できず、石灰化されない類骨が蓄積します。成長板では肥大軟骨細胞のアポトーシスと石灰化が障害され、骨端部の拡大や変形が起こります。1A型では血中1,25(OH)₂Dが低値になり、2A型ではPTHによる強いCYP27B1刺激で1,25(OH)₂Dが著明な高値になります。この違いが病型鑑別の鍵です。2A型に伴う脱毛は、毛包のケラチノサイトでVDRがリガンド(ビタミンD)に依存せず果たしている毛周期維持の機能が失われるためと考えられています。そのため、ビタミンD治療では改善しません。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症の症状

• 低カルシウム血症によるテタニー・けいれん: 手足のこわばりや手足のけいれん(手足搐搦)、全身けいれんで発症することがあります。乳児では喉頭けいれんによる喘鳴や呼吸困難を来すこともあります。
• 下肢の変形(O脚・X脚): 歩き始めて体重がかかると、大腿骨や脛骨が弯曲します。生理的なO脚と比べて程度が強く、改善しない点が特徴です。
• 成長障害・低身長: 成長板の障害と全身状態の悪化により、身長の伸びが鈍ります。治療が遅れると最終身長に影響することがあります。
• 手首・足首の腫大: 骨幹端が横に広がるため、手首や足首が太く膨らんで見えます。
• 肋骨念珠・ハリソン溝: 肋骨と肋軟骨の接合部が数珠状に膨らみ(肋骨念珠)、横隔膜の付着部に沿って胸郭が陥凹します。
• 頭蓋の異常: 大泉門の閉鎖遅延、頭蓋癆(頭蓋骨が軟らかい状態)、前頭部の突出などがみられます。
• 運動発達の遅れ・筋力低下: 低リン血症や低カルシウム血症による近位筋優位の筋力低下と筋緊張低下で、つかまり立ちや歩行の開始が遅れたり、よちよち歩き(動揺性歩行)になったりします。
• 骨痛・骨折: 骨の強度が低下し、骨痛や軽微な外力による骨折を来すことがあります。成人の骨軟化症では腰背部・骨盤・下肢の痛みや偽骨折が主症状になります。
• 歯の異常: エナメル質の形成不全や乳歯の萌出遅延がみられ、むし歯になりやすい傾向があります。
• 脱毛(主に2A型): 2A型の多くで、乳児期から頭髪や眉毛・体毛が抜け、全身性の脱毛になることがあります。脱毛のある例ほど治療抵抗性が強い傾向が報告されています。
• 易感染性・呼吸器症状: 胸郭の軟化や変形で換気が不十分になり、乳幼児では肺炎などの呼吸器感染を繰り返すことがあります。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症の経過と合併症

未治療では、生後数か月から1〜2歳頃に低カルシウム血症とくる病の骨変化が進行します。けいれんを繰り返したり、下肢変形や成長障害が固定したりします。1A型は、生理的な補充量に近い量の活性型ビタミンD製剤によく反応します。適切に治療を始めれば、数週から数か月で血液検査値が改善し、X線上のくる病所見も治癒に向かいます。ただし体内で活性型を作れないため、服薬は生涯必要です。中断すると数か月で再燃し、成人では骨軟化症を来します。2A型は治療反応性が病型や変異によって大きく異なります。大量の活性型ビタミンDとカルシウムで改善する例がある一方、脱毛を伴う重症例では経口治療に反応しにくく、静脈からのカルシウム持続投与を要することがあります。2A型では思春期以降に病勢が軽減する例も報告されていますが、個人差が大きい点に注意が必要です。

合併症としては、未治療・治療不十分による残存骨変形(O脚・X脚、低身長、胸郭変形、骨盤変形)と、それに伴う変形性関節症や歩行障害があります。女性では骨盤変形が将来の分娩様式に影響することがあります。乳幼児期の低カルシウム血症によるけいれんは、重症化すると心機能低下(低カルシウム性心筋症)や不整脈の原因となり得ます。一方、治療に伴う合併症として、活性型ビタミンDやカルシウムの過量による高カルシウム尿症・高カルシウム血症が重要です。これが続くと腎石灰化症や尿路結石、腎機能低下を来すおそれがあるため、定期的な尿・血液検査と腎超音波検査が欠かせません。長期の二次性副甲状腺機能亢進症が続くと、副甲状腺が自律的に過剰分泌するようになる可能性も指摘されています。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症の診断・診断基準

診断は、まずくる病・骨軟化症そのものの存在を確認することから始まります。具体的には、特徴的な骨X線所見、高アルカリホスファターゼ(ALP)血症、低リン血症・低カルシウム血症、身体所見を確認します。次に原因の鑑別に進みます。頻度の高いビタミンD欠乏(栄養・日光不足、吸収障害)、カルシウム摂取不足、FGF23関連低リン血症性くる病、腎尿細管障害などを除外します。そのうえで、血中25(OH)Dと1,25(OH)₂Dの組み合わせから病型を推定します。25(OH)Dが十分なのに1,25(OH)₂Dが低値ならば1A型、1,25(OH)₂Dが著明高値ならば2A型、25(OH)Dが補充しても上がりにくいならば1B型を疑います。最終的には遺伝子検査で確定します。原因遺伝子が特定できない場合も、臨床像・検査所見と治療反応性から総合的に判断します。指定難病の申請には、所定の診断基準に沿った臨床調査個人票を難病指定医が作成します。

• 血清カルシウム・リン・ALP: 低カルシウム血症と低リン血症、ALP(特に骨型)の高値が典型です。ALPは小児では年齢別基準値で評価し、治療効果の指標にもなります。
• 血中intact PTH: 二次性副甲状腺機能亢進症により高値となります。低リン血症性くる病(FGF23関連)ではPTHが正常から軽度上昇にとどまることが多く、鑑別に役立ちます。
• 血中25(OH)D: 体内のビタミンD充足度の指標です。低値ならビタミンD欠乏症や1B型を考え、正常〜高値ならば1A型・2型を考えます。
• 血中1,25(OH)₂D: 1A型では低値〜測定感度付近、2A型では著明高値となり、病型鑑別に最も重要な検査です。採血は治療開始前に行うのが望ましいとされます。
• 尿中カルシウム・リン(尿細管リン再吸収率など): 未治療時は尿中カルシウム排泄が低く、PTH作用により尿細管リン再吸収率(%TRP)は低下します。治療中は尿中カルシウム/クレアチニン比が過剰治療の監視指標になります。
• 骨X線検査: 手関節・膝関節で、骨幹端の杯状陥凹(cupping)、毛羽立ち(fraying)、拡大(flaring)、骨端線の開大がみられます。成人の骨軟化症ではLooser帯(偽骨折)が特徴的です。
• 遺伝子検査: CYP27B1、VDR、CYP2R1などの病的変異を同定し、病型を確定します。家族の保因者診断や遺伝カウンセリングの基礎にもなります。
• 腎超音波検査: 診断時の基礎評価と、治療中の腎石灰化・結石の監視に用います。
• 診断基準(くる病・骨軟化症の診断マニュアル等): 日本内分泌学会・日本骨代謝学会などのマニュアルは、X線所見・高ALP血症・低リン/低カルシウム血症・臨床症状の組み合わせでくる病を診断する枠組みを示しています。指定難病の診断基準もこれに準拠しています。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症と鑑別すべき疾患

• ビタミンD欠乏性くる病: 最も頻度が高く、血中25(OH)Dが低値です。通常量のビタミンD補充で改善する点が本症と異なります。
• X連鎖性低リン血症性くる病などFGF23関連低リン血症性くる病(ビタミンD抵抗性くる病/骨軟化症): 低リン血症が主体で血清カルシウムはほぼ正常、PTHの上昇は軽く、FGF23が高値です。1,25(OH)₂Dは不適切に低めから正常となります。
• カルシウム摂取不足によるくる病・低カルシウム性くる病: 極端な食事制限や牛乳・乳製品の除去などで生じ、ビタミンD代謝自体は正常で、カルシウム補充で改善します。
• 副甲状腺機能低下症・偽性副甲状腺機能低下症: 低カルシウム血症を示しますが、血清リンは高値です。PTHは前者で低値、後者で高値になる点で鑑別されます。
• 腎性くる病(慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常)・ファンコニ症候群: 腎機能低下や尿細管障害(アミノ酸尿・糖尿・アシドーシスなど)の有無で鑑別します。
• 低ホスファターゼ症: くる病様の骨変化を示しますが、ALPが低値である点が決定的に異なります。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症の治療

治療の目標は、血清カルシウム・リン・ALP・PTHを正常化して骨の石灰化を回復させること、けいれんなどの低カルシウム症状を防ぐこと、そして成長と骨変形の改善を図ることです。同時に、高カルシウム尿症や腎石灰化といった治療の副作用を避けることも重要です。治療法は病型により大きく異なります。1A型では、欠けている活性型ビタミンDを補う活性型ビタミンD製剤が治療の中心で、比較的少量で効果が得られます。2A型では受容体の不応性を上回るために大量の活性型ビタミンDと高用量のカルシウムを用い、無効例では静脈内カルシウム投与を検討します。けいれんを伴う急性の低カルシウム血症では、まずカルシウムの静脈内投与で安全を確保します。投与量は年齢・体重・検査値・成長段階で大きく変わるため、小児内分泌科・内分泌内科などの専門医のもとで個別に調整する必要があります。自己判断での増減や中止は避けてください。

• 活性型ビタミンD製剤(アルファカルシドール・カルシトリオール): 1A型の基本治療で、腎での活性化を必要としないため有効です。治療開始初期は多めに用い、骨の回復とともに維持量へ調整し、生涯継続します。
• カルシウム製剤の経口補充: 治療初期は、骨が急速にカルシウムを取り込むことによる低カルシウム血症(hungry bone)を防ぐため併用されることが多くあります。2A型では高用量の継続投与を要することがあります。
• 急性低カルシウム血症への静脈内カルシウム投与: けいれんやテタニー、喉頭けいれんがある場合、心電図モニター下でグルコン酸カルシウムなどを静脈投与します。救急・入院での対応が必要です。
• 2A型に対する大量活性型ビタミンD療法: 受容体の機能が部分的に残っている例では、通常量を大きく上回る活性型ビタミンDで改善することがあります。反応性は変異の種類によって異なります。
• 長期静脈内カルシウム持続投与: 経口治療に反応しない重症2A型で、腸管を介さずにカルシウムを供給する方法です。中心静脈カテーテル管理を要し、血液検査値の改善と骨病変の治癒が報告されています。
• 1B型・ビタミンD代謝亢進型への対応: 天然型ビタミンDの大量投与や活性型ビタミンD製剤が用いられます。25(OH)D値を参考に用量を調整します。
• 治療モニタリング(副作用管理): 血清カルシウム・リン・ALP・PTH・クレアチニンと尿中カルシウム/クレアチニン比を定期的に測定し、腎超音波で腎石灰化を確認しながら投与量を調整します。
• 整形外科的治療: 内科的治療で血液検査値が改善しても残る下肢変形には、成長板を利用した矯正(ガイド成長術)や骨切り術が検討されます。骨代謝が安定してから行うのが原則です。
• リハビリテーション・歯科管理: 筋力や歩行機能の回復を支援し、エナメル質形成不全によるむし歯を予防するため、定期的な歯科受診と予防処置を行います。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症の予後・長期フォロー

1A型は、早期に診断され服薬を継続すれば、血液検査値もくる病の骨所見も正常化し、成長もほぼ正常化することが期待できます。生命予後も良好と考えられています。ただし診断が遅れて変形が固定した場合や、思春期以降に服薬を中断した場合には、低身長・下肢変形・骨軟化症が残ることがあります。2A型の予後は治療反応性に左右されます。大量の活性型ビタミンDに反応する例は良好な経過をとりますが、脱毛を伴う重症例は治療が難しく、骨変形や低身長が残ることがあります。脱毛はビタミンD治療では回復しないことが一般的で、外見に関する心理的負担が長く続く場合があります。適切な治療下では、知的発達は通常保たれます。

長期フォローアップでは、成長期は数か月ごと、成人後も定期的に血液・尿検査を行い、薬の量を調整します。成長スパートの時期、思春期、妊娠・授乳期、重い病気やほかの薬の併用時(一部の抗てんかん薬など、ビタミンDの代謝に影響する薬)は必要量が変化しやすく、より頻回な評価が必要です。妊娠を希望する女性では、計画段階から主治医・産科医と連携し、母体のカルシウム代謝管理と骨盤の評価を行います。小児科から成人診療科への移行期に通院が途切れると、服薬中断から骨軟化症に至る例があります。そのため、移行支援(トランジション)を計画的に進めることが大切です。腎石灰化の監視のため、腎超音波検査も定期的に続けます。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症の日常生活の注意点と公的支援（医療費助成）

最も大切なのは、処方された薬を毎日決められたとおりに飲み続けることです。症状がなくなっても、自己判断で中断や減量をしないでください。口渇、多尿、食欲低下、吐き気、便秘、だるさは高カルシウム血症のサインの可能性があります。反対に、手足のしびれやこわばり、けいれんは低カルシウム血症のサインの可能性があり、どちらも早めに主治医に連絡します。食事はバランスよくとり、カルシウムの摂り方は主治医・管理栄養士の指示に従います(多すぎても少なすぎても良くありません)。脱水は高カルシウム血症や腎結石のリスクを高めるため、発熱・下痢・夏場は水分補給を心がけましょう。骨の状態が安定していれば、運動制限は通常不要です。体を動かすことは骨と筋肉の発達に役立ちますが、変形や痛みがある場合は運動の内容を整形外科医やリハビリ担当者と相談します。学校や保育園には、服薬の必要性と、けいれん時の対応を伝えておくと安心です。本症は常染色体潜性(劣性)遺伝であり、両親が保因者の場合、次の子が発症する確率は一般に4分の1です。次子の妊娠を考えるとき、きょうだいの検査を検討するとき、患者本人が将来結婚・出産を考えるときには、遺伝カウンセリング(臨床遺伝専門医・認定遺伝カウンセラー)を利用することをおすすめします。

利用できる制度・相談窓口

ビタミンD依存性くる病/骨軟化症は指定難病(告示番号239)です。診断基準を満たし、重症度分類で一定以上と判定された場合、または軽症でも高額な医療が継続する場合(軽症高額該当)には、医療費助成を受けられます。申請は、難病指定医が作成した臨床調査個人票などを添えて、お住まいの都道府県・指定都市の窓口(保健所など)に行います。18歳未満(継続の場合は20歳未満)では、小児慢性特定疾病医療費助成制度の対象疾病に含まれており、小児慢性特定疾病児童等自立支援事業による相談支援も利用できます。成人期への移行時には、指定難病への切り替え申請を忘れないようにしましょう。下肢の変形などで日常生活に支障がある場合は、身体障害者手帳(肢体不自由)の対象となることがあります。障害の程度によっては障害年金の対象となる可能性もあります。高額療養費制度や、自治体独自の乳幼児・子ども医療費助成も併用できます。相談窓口としては、各都道府県の難病相談支援センター、保健所の保健師、病院の医療ソーシャルワーカー(MSW)、難病情報センターのウェブサイトなどがあります。制度の詳細や要件は変更されることがあるため、最新情報を窓口で確認してください。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症に伴う心のケア・心理社会的支援

生涯にわたる服薬と定期検査が必要な慢性疾患では、患者本人にも家族にも、将来への不安、通院や服薬管理の負担、抑うつ気分などが生じやすくなります。乳児期にけいれんで発症した場合、家族が強い恐怖体験を抱え、その後も子どもの体調に過度に敏感になることがあります。また「遺伝する病気」であることから、親が自責の念を抱くことも少なくありません。本症に特有の課題として、O脚・低身長といった体格の違いや、2A型でみられる脱毛による外見の変化が挙げられます。これらは学童期から思春期にかけて、からかい、自己肯定感の低下、人間関係の回避につながる場合があります。ウィッグの利用や学校との情報共有、同じ病気の人との交流が助けになることもあります。思春期には服薬への反発や通院離れも起こりやすい時期です。病気について本人が年齢に応じて理解し、自分で管理できるよう段階的に支援することが大切です。気分の落ち込み、不眠、登校・出勤困難、強い不安が続く場合は、ためらわず主治医に伝え、必要に応じて心理士や精神科・児童精神科の専門家、難病相談支援センターに相談してください。

Medi Faceでは、慢性疾患に伴うこころの不調についてのオンライン相談も行っています。お問い合わせはこちら。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症の受診の目安

• けいれん、意識がはっきりしない、呼吸時にヒューヒュー音がする・息苦しそうな場合は、低カルシウム血症の可能性があり、救急受診が必要です。
• 手足や口の周りのしびれ、手指が曲がったままこわばる(テタニー)症状が出た場合は、速やかに主治医へ連絡するか受診してください。
• 強いのどの渇き、尿量の増加、吐き気・嘔吐、食欲低下、便秘、強いだるさが続く場合は、高カルシウム血症の可能性があるため早めに受診してください。
• 乳幼児で、歩き始めが遅い、O脚が目立ち改善しない、手首が太い、身長の伸びが悪いと感じたら、小児科を受診しましょう。
• 血尿、腰や脇腹の激しい痛みがある場合は、尿路結石の可能性があるため受診してください。
• 嘔吐や下痢で薬が飲めない状態が続く場合や、妊娠が判明した場合は、薬の調整が必要なため主治医に相談してください。

ビタミンＤ依存性くる病/骨軟化症についてのよくある質問

Q. 日光浴や市販のビタミンDサプリメントで治りますか?

A. 本症は、ビタミンDを活性型に変える酵素や、受け取る受容体の異常が原因です。そのため、日光浴や通常量のビタミンDでは十分な効果が得られません。病型に応じた処方薬(主に活性型ビタミンD製剤)が必要です。サプリメントの併用は過剰症の原因になり得るため、必ず主治医に相談してください。

Q. 薬は一生飲み続ける必要がありますか?

A. 1A型では体内で活性型ビタミンDを作れないため、原則として生涯の服薬が必要です。中断すると数か月で再燃し、成人でも骨軟化症になります。2A型では成長後に必要量が減る例も報告されていますが、変更は必ず検査結果に基づき主治医と相談して行います。

Q. きょうだいや自分の子どもにも遺伝しますか?

A. 常染色体潜性(劣性)遺伝のため、両親が保因者の場合、きょうだいが発症する確率は一般に4分の1です。患者本人の子どもが発症するかどうかは配偶者の遺伝子の状態によりますが、通常その確率は低いとされます。正確な説明を受けるため、遺伝カウンセリングの利用をおすすめします。

Q. O脚などの足の変形は治りますか?

A. 成長期に治療を始めれば、骨の石灰化が回復するにつれて変形が自然に改善することが多いです。早期治療ほど効果が期待できます。成長が進んでも残る変形には、骨代謝が安定した後に整形外科的な矯正手術が検討されます。

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この記事について

最終更新: 2026-10-18。発行: 株式会社Medi Face。本ページは、MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター、各学会の診断基準・診療ガイドラインなどの公的・専門的情報を参照して作成した一般的な医学情報であり、診断・治療の代替ではありません。個別の診療は主治医・専門医にご相談ください。参考: MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター。記載内容に誤りや古い情報を見つけた場合はお問い合わせからお知らせください。