先天性赤血球形成異常性貧血

先天性赤血球形成異常性貧血とは

先天性赤血球形成異常性貧血(congenital dyserythropoietic anemia:CDA)は、赤血球系の造血(赤血球形成)が遺伝的に障害される疾患の総称です。共通する特徴は次の3つです。(1)骨髄の赤芽球は増えているのに、成熟赤血球が十分に供給されない無効造血、(2)骨髄赤芽球にみられる病型ごとに特徴的な形態異常(二核・多核赤芽球、核間のクロマチン架橋など)、(3)貧血の程度に比べて網赤血球数が相対的に少ないこと。骨髄内での赤芽球の崩壊に末梢での軽度〜中等度の溶血が加わるため、間接ビリルビンやLDHが上昇し、溶血性貧血に似た臨床像を示します。また、輸血をしていなくても鉄過剰が進むことがあり、これが長期予後を左右する重要な問題になります。

CDAの概念は1960年代に確立しました。古典的には、骨髄の光学顕微鏡・電子顕微鏡所見と臨床像からI型、II型、III型の3病型に分類されます(Heimpelらによる分類)。I型は巨赤芽球様変化、二核赤芽球、核間クロマチン架橋を特徴とします。II型は後期赤芽球の二核・多核化を特徴とし、かつてはHEMPAS(hereditary erythroblastic multinuclearity with positive acidified serum test)と呼ばれました。III型は最大十数個の核をもつ巨大多核赤芽球を特徴とします。その後、遺伝子解析の進歩により原因遺伝子が次々に明らかになりました。I型はCDAN1またはCDIN1(旧名C15orf41)、II型はSEC23B、III型の家族性(優性遺伝)例はKIF23が原因です。さらに、KLF1変異によるIV型、GATA1変異によるX連鎖性の血小板減少を伴う型などの「バリアント型」が報告されています。いずれの病型にも分類できない症例も一定数あり、現在は形態と遺伝子の両面から病型を判断するのが一般的です。日本では指定難病(告示番号282)に指定されています。

先天性赤血球形成異常性貧血の疫学・患者数

CDAは極めてまれな疾患で、正確な有病率は分かっていません。欧州の登録研究では、最も多いII型でも人口100万人あたり1人前後かそれ以下と推定されています。全病型をあわせた頻度も「10万人に1人」より少ないと考えられており、軽症例が見逃されている可能性が指摘されています。病型別では、II型が最も多く、次いでI型が多いとされ、III型やバリアント型はさらにまれです。国内の症例報告は限られていますが、各病型の報告があり、遺伝子診断で確定する例が増えています。性差はなく、常染色体劣性遺伝の病型では血族婚の家系や特定の地域集団で頻度が高いことが知られています(I型はベドウィン系集団、II型はイタリアなど、家族性III型はスウェーデン北部の大家系)。発症・診断年齢の幅は広く、I型やIV型では胎児水腫や新生児期の重症貧血・黄疸で見つかることがあります。一方、II型やIII型では小児期から成人期に、軽い貧血、黄疸、胆石、脾腫、鉄過剰などをきっかけに診断されることも少なくありません。遺伝性球状赤血球症やサラセミアなどと長く誤診されていた例も報告されています。

先天性赤血球形成異常性貧血の原因・病態生理

CDAは単一遺伝子の変異によって起こります。I型は常染色体劣性遺伝で、CDAN1(コダニン-1をコード)またはCDIN1の両アレル変異が原因です。両遺伝子の産物は複合体をつくり、赤芽球のクロマチン構成やヒストンの取り扱い(核の成熟)に関わると考えられています。II型も常染色体劣性遺伝で、SEC23Bの両アレル変異が原因です。SEC23Bは小胞体からゴルジ体へ蛋白質を運ぶCOPII被覆小胞の構成成分です。その障害により、膜蛋白(バンド3など)の糖鎖修飾不全や細胞質分裂の障害が起こります。III型の家族性例は常染色体優性遺伝で、細胞質分裂に必須のキネシンKIF23(MKLP1)の変異が報告されています。III型には遺伝形式のはっきりしない散発例もあります。IV型は赤血球系転写因子KLF1の特定のミスセンス変異のヘテロ接合で起こり、多くは新生突然変異とされます。このほか、GATA1変異によるX連鎖性の型や、ほかの遺伝子による特殊な型も報告されています。免疫学的機序が主体の疾患ではありません。

発症機序の中心は無効造血です。原因遺伝子の異常によって、赤芽球が核の凝縮・分裂・細胞質分裂・脱核といった最終分化の段階を正常に終えられなくなります。その結果、二核・多核の赤芽球や核間架橋をもつ異常な赤芽球が生じ、多くが骨髄内で成熟前に壊れて(アポトーシスやマクロファージによる貪食)、末梢に出られません。骨髄は代償的に赤芽球過形成となりますが、成熟赤血球の産生は増えず、網赤血球は貧血の程度に比べて不十分にしか増えません。末梢に出た赤血球にも膜や形態の異常があり、脾臓などで早期に壊されるため、軽度〜中等度の溶血が加わります。重要なのは鉄代謝への影響です。増加した赤芽球はエリスロフェロン(ERFE)やGDF15などを分泌し、肝臓での鉄調節ホルモンであるヘプシジンの産生を抑えます。ヘプシジンが低下すると腸管からの鉄吸収が持続的に亢進するため、輸血を受けていない患者さんでも年齢とともに肝臓などに鉄が蓄積します。輸血を受けている場合は、輸血由来の鉄がこれに加わります。慢性的な骨髄の過形成は、重症例で骨格変形や髄外造血(脊椎周囲の腫瘤など)の原因にもなります。

先天性赤血球形成異常性貧血の症状

• 貧血症状: 易疲労感、動悸、息切れ、顔色不良などがみられます。重症度は輸血が欠かせない重症例から、ほとんど自覚症状のない軽症例まで幅があります。
• 黄疸: 赤芽球の骨髄内崩壊と溶血により間接ビリルビンが上昇し、皮膚や眼球結膜が黄色くなります。新生児期に強い黄疸として現れることがあります。
• 脾腫・肝腫: 異常赤血球の処理や髄外造血により脾臓が腫れ、腹部膨満や左上腹部の違和感の原因になります。年齢とともに目立つことが多いとされます。
• 胆石(ビリルビン胆石): ビリルビン産生の増加により、小児期〜若年成人期から色素胆石ができやすく、胆石発作や胆嚢炎の原因になります。
• 鉄過剰症: 無効造血によるヘプシジン低下や輸血によって鉄が蓄積し、肝障害、心機能障害、糖尿病、内分泌障害、皮膚の色素沈着などを起こすことがあります。
• 胎児水腫・新生児期の重症貧血: I型やIV型などの重症例では、胎内での高度の貧血により胎児水腫や新生児期の輸血依存をきたすことがあります。
• 成長障害・思春期遅発: 慢性貧血や鉄過剰による内分泌障害により、身長の伸びの低下や二次性徴の遅れがみられることがあります。
• 骨格の変化: 重症例では骨髄過形成による頭蓋骨・顔面骨の変形がみられることがあります。I型の一部では、合指症、爪の低形成、短指などの先天的な骨格異常を伴うことがあります。
• 髄外造血腫瘤: 脊椎の周囲などに造血組織が腫瘤をつくることがあり、まれに神経圧迫症状の原因になります。
• 眼の異常(III型): 家族性III型では、網膜色素線条や黄斑変性による視力障害を伴うことが報告されています。
• その他の随伴所見: III型では単クローン性ガンマグロブリン血症や骨髄腫の頻度が高いとの報告があります。GATA1関連型では血小板減少による出血傾向がみられます。

先天性赤血球形成異常性貧血の経過と合併症

経過は病型と遺伝子変異によって大きく異なります。I型は中等度の大球性貧血を示すことが多く、新生児期に重症化して輸血を要することもあります。ただし、小児期以降は輸血なしで経過する例も少なくありません。II型は正球性貧血で、貧血は軽度〜中等度のことが多いものの、一部は乳幼児期から輸血依存となります。III型(家族性)は貧血が軽く、溶血所見が主体であることが多いとされます。IV型は重症の輸血依存性貧血を呈しやすいと報告されています。どの病型でも、貧血の程度は小児期以降比較的安定することが多い一方、鉄の蓄積、胆石、脾腫は年齢とともに進む傾向があります。感染症(特にヒトパルボウイルスB19による一過性の造血停止=無形成発作)、妊娠、急性疾患の際には、貧血が急に悪化することがあります。

最も重要な合併症は鉄過剰症です。肝臓への鉄沈着は肝線維化・肝硬変につながり、まれに肝細胞癌の危険も高めます。心筋への鉄沈着は心不全や不整脈を、膵臓への沈着は糖尿病を、下垂体などへの沈着は性腺機能低下や成長障害などの内分泌障害をきたします。II型では輸血をほとんど受けていない人でも、成人までに治療が必要なほどの鉄過剰に至ることが知られています。そのほか、胆石症とそれに伴う胆嚢炎・胆管炎・膵炎、脾腫に伴う脾機能亢進症、脊椎周囲の髄外造血腫瘤、輸血に伴う同種抗体の産生や感染症があります。脾摘をした場合は、重症感染症や血栓症のリスクにも注意が必要です。

先天性赤血球形成異常性貧血の診断・診断基準

診断の第一歩は、「原因のはっきりしない先天性・慢性の貧血」があり、間接ビリルビンやLDHの上昇など溶血に似た所見があるにもかかわらず、網赤血球が貧血の程度に見合うほど増えていないことに気づくことです。家族歴や新生児期の黄疸・輸血歴も確認します。次に、頻度の高い先天性貧血(サラセミア、遺伝性球状赤血球症、赤血球酵素異常症など)と、後天性の無効造血(ビタミンB12・葉酸欠乏、骨髄異形成症候群など)を除外します。そのうえで骨髄検査を行い、赤芽球過形成と病型に特徴的な形態異常を確認します。必要に応じて電子顕微鏡検査、赤血球膜蛋白の電気泳動、遺伝子検査を組み合わせて病型を確定します。日本の指定難病の診断基準も、先天性の貧血であること、無効造血の存在、骨髄赤芽球の特徴的な形態異常、他疾患の除外を柱としています。形態の判定には経験が必要なため、血液専門施設や研究班と連携して診断を進めることが勧められます。

• 血算・末梢血塗抹標本: I型では大球性、II型では正球性、III型では大球性傾向の貧血がみられます。大小不同や奇形赤血球、好塩基性斑点を認め、網赤血球は貧血の程度に比して相対的に少なくなります。
• 生化学・溶血マーカー: 間接ビリルビン、LDHの上昇とハプトグロビンの低下がみられ、骨髄内崩壊と末梢溶血の存在を示します。直接クームス試験は陰性です。
• 鉄代謝検査: 血清フェリチンとトランスフェリン飽和度の上昇は鉄過剰を示し、診断時から評価します。輸血歴がない場合でも高値となることがあります。
• 骨髄穿刺・骨髄生検(光学顕微鏡): 赤芽球過形成に加え、I型では二核赤芽球と核間クロマチン架橋、II型では後期赤芽球の二核・多核化(一般に赤芽球の10%以上とされる)、III型では最大十数核の巨大多核赤芽球が特徴です。
• 電子顕微鏡検査: I型では赤芽球核のヘテロクロマチンが海綿状(スイスチーズ様)に見える所見が特徴的です。II型では細胞膜直下に小胞体由来の二重膜構造(細胞膜と平行に走る扁平な槽)がみられます。
• 赤血球膜蛋白SDS-PAGE(II型): II型では膜蛋白バンド3の糖鎖修飾不全のため、バンドが正常より細く、移動度が速くなります。病型診断の補助として有用です。
• 酸性化血清溶血試験(Ham試験): II型の赤血球は、一部の健常者の酸性化血清で溶血しますが、患者自身の血清では溶血しません。この点でPNHとは異なります。歴史的な診断法で感度・再現性に限界があり、現在は遺伝子検査などに置き換わりつつあります。
• 遺伝子検査: CDAN1、CDIN1、SEC23B、KIF23、KLF1、GATA1などを解析し、病型を確定します。近年は、複数の遺伝性貧血関連遺伝子をまとめて調べるパネル解析が鑑別にも用いられます。
• 画像検査(腹部エコー・MRI等): 脾腫、胆石の評価に加え、MRI(T2*法など)で肝臓・心臓の鉄沈着量を非侵襲的に定量し、鉄キレート療法の判断に用います。

先天性赤血球形成異常性貧血と鑑別すべき疾患

• サラセミア: 小球性低色素性貧血で、ヘモグロビン分析やグロビン遺伝子解析により異常が示される点で区別されます。
• 遺伝性球状赤血球症: 網赤血球の増加が明らかで球状赤血球が目立つ点が異なります。ただしII型でもEMA結合能の低下などの類似所見を示すことがあり、誤診例が多いため骨髄所見や遺伝子で確認します。
• 巨赤芽球性貧血(ビタミンB12・葉酸欠乏): 後天性で、血中ビタミン濃度の低下と補充療法への反応があることから、I型の巨赤芽球様変化と区別されます。
• 骨髄異形成症候群: 多くは高齢発症の後天性疾患で、他系統の異形成や染色体異常を伴う点が異なります。先天性で家族歴を伴うCDAとは区別されます。
• 遺伝性鉄芽球性貧血: 鉄染色で環状鉄芽球が多数みられる点が異なります。
• 赤血球酵素異常症(ピルビン酸キナーゼ欠乏症など)・発作性夜間ヘモグロビン尿症: 前者は酵素活性測定、後者はフローサイトメトリーによるGPIアンカー型蛋白欠損の検出で区別されます。

先天性赤血球形成異常性貧血の治療

現時点で、全病型に共通する根治的な薬物療法は確立していません。治療の柱は、(1)貧血の程度と症状・成長に応じた輸血療法、(2)輸血の有無にかかわらず進む鉄過剰の早期発見と鉄キレート療法、(3)胆石・脾腫などの合併症への対応です。そのうえで、病型によっては、I型に対するインターフェロンα、II型に対する脾摘、重症例に対する造血幹細胞移植を検討します。病型によって有効な治療が異なるため、正確な病型診断が治療方針の前提になります。輸血をどの程度行うかは、ヘモグロビン値だけでなく、症状、成長・発達、心機能、鉄蓄積の程度を総合して個別に決めます。CDAは症例が少なく大規模な臨床試験がないため、治療の多くは症例報告や登録研究に基づいています。治療の選択は、血液専門医と十分に相談しながら行うことが大切です。

• 赤血球輸血: 重症貧血、乳幼児期の成長障害、無形成発作、妊娠時などに行います。定期輸血が必要かどうかは症状と成長を見ながら個別に判断します。輸血を繰り返すと鉄過剰と同種抗体産生のリスクがあるため、適応は慎重に検討します。
• 鉄キレート療法: デフェラシロクス(内服)やデフェロキサミン(注射)により過剰な鉄を体外に排泄します。フェリチン値やMRIでの肝・心臓の鉄濃度を指標に開始時期と量を調整し、腎機能・肝機能などの副作用をモニタリングします。
• 瀉血: 輸血を必要としない程度の貧血で鉄過剰がある場合、ごく少量ずつの瀉血が選択されることがあります。貧血を悪化させない範囲で慎重に行います。
• インターフェロンα(I型): I型では、インターフェロンα(ペグ化製剤を含む)により貧血の改善や鉄指標の改善が得られたとする報告が複数あります。ただし本疾患への保険適用はなく、使用は専門施設で個別に検討されます。
• 脾摘: II型では輸血必要量の減少や貧血改善が期待できるとされます。一方、I型での効果は乏しいとされ、鉄の吸収亢進そのものは改善しません。術後の重症感染症や血栓症のリスクを考慮し、ワクチン接種などの準備をしたうえで慎重に判断します。
• 胆嚢摘出術: 症状のある胆石症では胆嚢摘出術を行います。脾摘を行う際には、同時に胆嚢摘出が検討されることがあります。
• 造血幹細胞移植: 輸血依存性の重症例(主にI型・II型、IV型など)で、根治を目指す唯一の治療として実施例が報告されています。移植関連合併症のリスクがあるため、ドナーの有無、鉄過剰の状態、年齢などを踏まえて専門施設で検討します。
• 葉酸補充・支持療法: 造血亢進に伴う葉酸の需要増加に対して葉酸を補充することがあります。また、鉄を含むサプリメントは避けます。ヒトパルボウイルスB19感染などによる急性増悪時には、速やかに輸血などで対応します。
• 研究段階の治療: 無効造血を改善する薬剤(赤血球成熟促進薬など)の応用が研究的に検討されています。現時点で国内で本疾患に承認された薬剤はないため、臨床研究の情報は主治医に確認してください。

先天性赤血球形成異常性貧血の予後・長期フォロー

生命予後は病型と重症度、そして鉄過剰の管理状況に大きく左右されます。軽症〜中等症の多くの患者さんは、適切な経過観察と鉄管理によって成人期以降も通常に近い生活を送ることができます。一方、重症の輸血依存例や、鉄過剰が見逃されて治療されなかった例では、心不全、肝硬変、糖尿病などの臓器障害が生命予後やQOLを損なうことがあります。家族性III型では、まれに骨髄腫などのリンパ・形質細胞性腫瘍や視力障害がQOLに影響するとの報告があります。造血幹細胞移植が成功した場合は、輸血不要となり根治が期待できます。ただし、移植に伴う合併症のリスクとの比較が必要です。

長期フォローアップでは、血算、溶血マーカーに加え、フェリチンとトランスフェリン飽和度を定期的に測定します。また、肝臓(必要に応じて心臓)のMRIで鉄沈着量を数年ごとに評価することが推奨されます。成長・思春期発来の確認、血糖・甲状腺・性腺などの内分泌評価、心エコー、肝機能と肝線維化の評価、腹部エコーによる胆石・脾腫の確認も行います。III型では眼科検査と血清蛋白分画の確認を行います。鉄キレート剤を使用している場合は腎機能・肝機能・聴力・視力などの副作用モニタリングも必要です。小児期から成人期への移行医療(トランジション)を計画的に進め、成人診療科へ切れ目なく引き継ぐことが重要です。

先天性赤血球形成異常性貧血の日常生活の注意点と公的支援（医療費助成）

貧血が安定していれば、多くの場合、通学・就労・運動に大きな制限は必要ありません。体調に合わせて活動量を調整してください。鉄を含むサプリメントや鉄強化食品の過剰な摂取は避けます。ビタミンCのサプリメントは鉄吸収を高めることがあるため、主治医に確認しましょう。鉄過剰による肝障害を防ぐため、飲酒は控えめにすることが勧められます。発熱や感染症は貧血を急に悪化させることがあるため、手洗いや予防接種などの基本的な感染対策が大切です。脾摘後の方は、肺炎球菌などのワクチン接種を受け、発熱時には早めに受診してください。妊娠を希望する場合は、妊娠中に貧血が悪化したり輸血が必要になったりすることがあります。また、鉄キレート剤は妊娠中に原則として中止を検討するため、計画段階から血液内科・産科と相談してください。遺伝については、I型・II型は常染色体劣性遺伝で、両親が保因者の場合、きょうだいが同じ病気である確率は4分の1です。III型(家族性)・IV型は常染色体優性遺伝で、子に伝わる確率は2分の1です。軽症のきょうだいが未診断のことも多いため、家族の検査や将来の妊娠については、遺伝カウンセリング(臨床遺伝専門医・認定遺伝カウンセラー)を利用することが勧められます。

利用できる制度・相談窓口

先天性赤血球形成異常性貧血は指定難病(告示番号282)であり、診断基準を満たし、重症度分類で一定以上と判定された場合(重症度基準を満たさなくても、医療費が高額な状態が続く場合の軽症高額該当を含む)、医療費助成を受けられます。申請には難病指定医による臨床調査個人票が必要で、窓口はお住まいの都道府県・指定都市の保健所等です。18歳未満(継続の場合は20歳未満)では小児慢性特定疾病医療費助成制度の対象となり、自立支援事業も利用できます。医療保険の高額療養費制度も併用できます。貧血や合併症のために日常生活や就労に支障がある場合は、障害年金(血液・造血器疾患による障害)の対象となる可能性があります。相談窓口としては、各都道府県の難病相談支援センター、医療機関の医療ソーシャルワーカー、小児慢性特定疾病の自立支援員、難病情報センターのウェブサイトなどがあります。就労については、ハローワークの難病患者就職サポーターに相談できます。

先天性赤血球形成異常性貧血に伴う心のケア・心理社会的支援

CDAのような生涯続く希少疾患では、病名がつくまでに長い年月がかかったり、別の病気と誤診されていたりすることが少なくありません。そのため、患者さんや家族が「やっと分かった」という安堵と、将来への不安を同時に抱えることがあります。定期的な輸血や通院、鉄キレート剤の毎日の服用は、学業・仕事・家事との両立に負担となり、治療疲れや服薬の中断につながることもあります。黄疸や低身長など外見の変化、周囲に同じ病気の人がいない孤立感、遺伝性疾患であることによる家族内の罪悪感や、結婚・妊娠に関する悩みも、この疾患に特有の心理社会的課題です。気分の落ち込みが続く、眠れない、意欲がわかない、不安が強いといった状態は、抑うつ状態や適応障害のサインかもしれません。我慢せず主治医や看護師、公認心理師、医療ソーシャルワーカーに相談してください。必要に応じて精神科・心療内科の支援を受けることも大切です。思春期の患者さんでは、自分の病気を理解して自己管理を身につける過程を、家族と医療者が一緒に支えることが重要です。

Medi Faceでは、慢性疾患に伴うこころの不調についてのオンライン相談も行っています。お問い合わせはこちら。

先天性赤血球形成異常性貧血の受診の目安

• いつもより強い息切れ、動悸、めまい、顔色不良、強いだるさがあるときは、貧血の急な悪化の可能性があるため早めに受診してください。
• 発熱(特に脾摘後の方の38℃以上の発熱)や、発熱後に急に顔色が悪くなった場合は、重症感染症や無形成発作の可能性があり、速やかに受診してください。
• 右上腹部やみぞおちの強い痛み、発熱を伴う黄疸の増強、灰白色便がある場合は、胆石発作・胆管炎の可能性があり、救急受診を検討してください。
• 胸痛、失神、強い息苦しさ、足のむくみ、脈の乱れがある場合は、心臓の合併症の可能性があり、救急受診してください。
• のどの渇きや多尿、体重減少、手足のしびれや脱力などの新しい症状がある場合は、内分泌合併症や髄外造血腫瘤による圧迫の可能性があり、主治医に相談してください。
• 妊娠が分かったとき、または妊娠を計画しているときは、早めに血液内科の主治医に連絡してください。

先天性赤血球形成異常性貧血についてのよくある質問

Q. 輸血を受けていないのに鉄過剰と言われたのはなぜですか?

A. CDAでは骨髄の無効造血によって鉄調節ホルモン(ヘプシジン)が抑えられ、腸から鉄を過剰に吸収し続けるためです。特にII型では、輸血歴がほとんどなくても成人までに治療が必要な鉄過剰に至ることがあるため、定期的なフェリチン測定やMRIによる評価が大切です。

Q. 脾臓を取れば治りますか?

A. 脾摘は根治治療ではありません。II型では貧血の改善や輸血量の減少が期待できるとされますが、I型では効果が乏しいとされます。脾摘後は重症感染症などのリスクもあるため、病型と重症度を踏まえて主治医とよく相談してください。

Q. 子どもに遺伝しますか?

A. 病型によって異なります。I型・II型は常染色体劣性遺伝のため、パートナーが保因者でなければ子どもが発症することは通常まれです。III型(家族性)やIV型のような優性遺伝の型では、2分の1の確率で子どもに伝わります。具体的なリスクは遺伝カウンセリングで確認することをお勧めします。

Q. 普通に学校生活や仕事、運動はできますか?

A. 貧血が安定していれば、多くの方が通常の学校生活や就労を送っています。運動も体調に合わせて可能なことが多いですが、脾腫が大きい場合は腹部をぶつけるような接触の多いスポーツに注意が必要です。具体的な制限の有無は主治医に確認してください。

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この記事について

最終更新: 2026-10-18。発行: 株式会社Medi Face。本ページは、MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター、各学会の診断基準・診療ガイドラインなどの公的・専門的情報を参照して作成した一般的な医学情報であり、診断・治療の代替ではありません。個別の診療は主治医・専門医にご相談ください。参考: MSDマニュアル プロフェッショナル版、難病情報センター。記載内容に誤りや古い情報を見つけた場合はお問い合わせからお知らせください。